DARPA在重大传染病领域部署颠覆性技术的特点与启示

DARPA在重大传染病领域部署颠覆性技术的特点与启示

朱姝尹志欣（中国科学技术发展战略研究院，北京100038）美国国防高级研究计划局（DefenseAdvancedResearchProjectsAgency，DARPA）是美国国防部的“首席创新机构”，推动国家安全和国家利益的前沿方向。作为美国创新技术发展的引领者，DARPA致力于发展新型技术，并将其转化为军事应用，进而保障美国国家安全。DARPA创造了许多颠覆性技术，彻底改变了国防，并产生了广泛的社会和经济影响；在防御重大传染病方面，DARPA试图利用颠覆性技术进行突破，为未来可能发生的重大传染病疫情提供科学技术解决方案。DARPA一直在部署应对未来重大传染病的颠覆性技术研发，部分技术在新冠肺炎疫情中得到了应用，本文对DARPA2011—2020年在重点传染病领域部署的相关项目的目标、投入及其主要涉及的颠覆性技术进行梳理，总结DARPA在重大传染病领域项目部署的特点，以期对我国重大传染病防控技术部署有一些启示。1DARPA在重大传染病领域的颠覆性技术项目部署1.1DARPA将生物技术提升到新的战略高度进入21世纪，DARPA一直在加大对生物技术的重视与投入。2005年，应用研究中除了“生物战防御”板块外，首次出现了与生物技术相关的“材料与生物技术”板块；2012年，基础研究中新增“基础操作医学研究科学”，应用研究中新增独立的“生物医学技术”板块。2014年，DARPA成立生物技术办公室（BiologicalTechnologiesOffice，BTO），成为六大技术办公室之一，其目标是整合生物学、工程学和计算机科学等学科，将生物系统的巨大潜力应用到国家安全领域。这是DARPA生物技术项目管理的分水岭，标志着美国已高度认识到生物技术的巨大应用价值，并将生物技术提升到新的战略高度。“保障国土安全”是DARPA的首要战略重点，明确提出在捍卫国土安全战略领域，要重点关注对大规模恐怖性和破坏性武器的防御、生物监视以及生物威胁检测与降低等方向［1］。1.2DARPA在重大传染病领域的项目与主要技术部署情况为了应对重大传染病，DARPA试图从诊断检测、预防、治疗和制造等四个方面进行突破，在病原物入侵和传染病发展的各个环节设置关卡，力争做到第一时间鉴定病原物，遏制病原物跨物种传播，病原物感染人类后不发病，传染病发病后不大规模传播，疾病大规模传播后快速制备疫苗、药物和防护产品。2011—2020年间DARPA共部署15个项目，其中诊断检测共部署5个项目、预防4个、治疗和制造领域各3个，涉及基因编辑、RNA疫苗、中和抗体、先进材料、传感器、人工智能辅助药物开发等多种颠覆性技术，总共已投入9.1亿美元，2021和2022财年预算合计3.43亿美元（表1）。表1DARPA应对重大传染病的系列项目１）Tab.1DARPASeriesofProjectsonMajorInfectiousDiseasesl）1.2.1诊断检测DIGET：面对未知和快速传播的病毒，需要及时和全面的威胁检测，以遏制疾病的蔓延。目前最先进的诊断和生物监测系统难以跟上疾病暴发的步伐，无法及时为相关决策制定提供支持。该项目旨在利用基因编辑技术，开发实时诊断和生物监视技术，以便随时随地检测任何威胁。为了实现这一目标，DIGET项目将设计、开发、制作原型和部署两种新型核酸检测设备：1）针对多达10种病原体和宿主生物标志物的一次性需求点诊断设备；2）针对1000个或更多目标的大规模复用检测（MassivelyMultiplexedDetection，MMD）设备。这两种设备必须操作简单、成本低，并且可以快速重新配置，以提供高影响力、高质量和可信的信息，从而增强决策能力［2］。ECHO：ECHO项目旨在利用表观遗传鉴定，进而减少使用大规模毁灭性武器构成的威胁。虽然基因组本身不会改变，但生命事件会在基因组上留下明显的痕迹，表观基因组是所有这些自然修饰的组合。该项目正在建造一种便携式设备，能够在30分钟或更短的时间内完成多种分子分析和机载生物信息学，用于分析个体的表观遗传指标变化情况，并创造新的生物信息学工具来进行更高灵敏度、特异性和时间分辨率的分析，以潜在地揭示此人接触大规模毁灭性武器或其前体的详细历史［3］。FriendorFoe：该项目是一个为期四年的基础研究项目，目标是通过直接识别致病行为，快速确定未知细菌是无害的还是毒性的，避免依赖已知生物标志物的传统策略。该项目旨在研发一种可快速筛选陌生细菌的平台技术，以确定其致病性乃至发现未知的致病特性。随着全球人口增长、环境变化以及基因工程工具的日益普及，新的病原体越来越多，世界上至少有107～109种未甄别的细菌，现有的鉴定方法应用范围有限且至少需要36小时。如果DARPA能够成功地研制一种快速评估细菌表型的工具，将提供一种强大的新型军队防护能力以及为敌人开展的生物威胁提供强大的威慑力［4］。Prometheus：该项目的目标是开发一种分子测试，以确定一个人在暴露于传染病原体后是否有可能传播疾病，并在暴露后24小时内预测该个体是否会传染。该技术通过监测感染者在不同时间体内生物信号（遗传和分子水平的免疫反应）等可测量指标，帮助研究人员预测传染病的发生。该项目重点针对急性呼吸道感染，若能成功预测将帮助受感染的个人能及早得到治疗，或在疾病传染给他人之前启动其他缓解措施（例如隔离）［5］。Sigma＋：Sigma＋项目是DARPA于2014年启动的“西格玛”项目的延伸。目前，“西格玛”项目已演示验证其具有对城市规模的辐射威胁的探测能力，并已部署于纽约州和新泽西州港务局。Sigma＋项目则通过开发新的传感器和网络来扩展“西格玛”项目在探测非法放射性及核材料方面的先进能力，为当局提供高敏感度的化学、生物及爆炸物威胁探测能力。Sigma＋试图开发高度敏感的探测器和先进的情报分析，使用共同的网络基础设施和移动感知策略，以检测与大规模毁灭性武器威胁有关的各种物质的微小痕迹［6］。1.2.2预防ADEPT：该项目通过开发可快速识别、应对自然和工程疾病和毒素所构成的威胁的相关技术，以支持单兵以及军队整体的健康保护，为预防或减轻不断变化的传染病威胁提供选择。该项目的四个要点包括：1）简单易用的按需诊断，以用于医疗决策和准确的威胁跟踪；2）快速制造效力更强的新型疫苗的新方法；3）设计用于哺乳动物细胞靶向药物传递和体内诊断的新工具；4）可赋予使用抗体的个人近乎即时免疫的新方法［7］。PPB：化学和生物威胁变得越来越普遍和多样化。在大流行暴发的情况下，最先进的防护设备依然会严重限制用户的行动能力。PPB旨在减少对保护设备的需求，同时加强对抗现有或未来化学和生物威胁的能力。该项目包括两个技术领域：1）能够阻止生化威胁进入人体的材料；2）可移动配置的屏障对抗措施，在易受攻击的入境点（即皮肤、气道、眼睛）中和威胁物［8］。PREPARE：目前的药物、疫苗和生物制剂等传统医疗对策（MedicalCountermeasures，MCMs）的有效性和可用性有很多限制，不能满足紧急情况。该项目旨在开发一种新的方法，通过识别先天的宿主针对威胁的防御基因，开发不改变潜在遗传密码的前提下快速激活和调节这些基因的新型MCMs，以增强保护。研究人员将应用基因组编辑和体内传递领域的新见解，开发安全、可编程和短暂的治疗方法，精确调整保护性基因的活动，预先激活和加强宿主的内在防御能力。该项目的工作包括：1）识别和验证保护性基因；2）开发能够对内源性保护基因进行特异性和可复用控制的新方案；3）创造可编程的MCMs，在健康动物模型中进行组织特异性的体内输送，以提供持续性保护［9］。PREEMPT：该项目旨在开发病毒性传染病的源头干预方法，提高病原物溯源能力，防止病原物跨物种传播。主要研究病毒与昆虫、动物以及人类宿主的相互作用，开发多尺度模型和试验平台验证病毒跨物种传播模型，以及开发病毒向人类跨物种传播的干预措施，包括减少动物宿主病毒载量的抗病毒剂、疫苗和干扰颗粒等。DARPA希望通过该项目使新发传染病的研究更具前瞻性，不仅仅是模拟人-人之间传播的流行病轨迹，而是直接遏制病原体经动物到人的跨物种传播，从而抑制动物物种疾病进入人体［10］。1.2.3治疗INTERCEPT：病毒大流行对国家安全构成持续且不断变化的生物威胁，同时快速变异的病毒往往能够逃逸有限的疫苗和其他抗病毒药物。该项目旨在利用病毒进化创造一种新的、适应性强的医疗对策——治疗性干扰粒子（TherapeuticInterferingParticles，TIPs）与体内病毒竞争，以预防或治疗感染。该项目将使用新的分子和基因设计工具、高通量基因组技术和先进的计算方法来解决TIPs的安全性、有效性、长期协同进化和通用性问题。如果成功的话，INTERCEPT将为埃博拉、非典、登革热、寨卡等快速发展的病毒提供新的治疗方法，并提供一种可适用于对抗多种毒株甚至是工程病毒威胁的平台技术［11］。Panacea：Panacea是一项基础研究项目，以寻求快速发现、设计和验证新的、多目标药物的方法，这些药物与人体的复杂性相适应，更好地支持生理复原能力和康复。Panacea旨在产生一种平台能力，使人们能够迅速发现新的药物靶点，并提供合成分子的手段来有效地接触这些靶点。在Panacea中产生的化合物与传统药物的发现不同，为生产新药的方式带来范式转变，并增加可以使用药物治疗的疾病数量［12］。P3：P3项目重点是快速发现、鉴定、生产、测试和交付有效的、DNA和RNA编码的、针对传染病的医疗对策，寻求以RNA疫苗技术研究为基础，在收集病毒感染幸存者的血液样本后，于60天之内研发出针对病毒的抗体，并且使患者接种3天内产生防护作用，从而阻止流行病爆发。值得注意的是，抗体与疫苗不同，不仅可以用于预防，还可用于治疗病毒感染者。自P3启动以来，各团队针对多种病毒病原体开展试验［13］。1.2.4制造Make-It：目前的合成化学不够高效，不仅限制了已知材料的生产，而且阻碍了更好的合成路线和全新分子的发现。该项目正在开发能够自动化发现和合成小分子的新方法，以推动该领域超越传统方法的批处理能力。它正在开发基于人工智能的方法来规划和优化合成路线，再加上全自动合成的方法，包括自动化和过程控制的算法，用于连续合成的互联流控模块，以及在线特性和净化。寻求将合成化学转变为以信息为中心的科学，加快化学创新和小分子制造的步伐［14］。AMD：从应对新出现的威胁所必需的试验品和药品，到先进性能所需的涂料、染料和特种燃料，高效发现和生产新分子对于实现整个国防部的能力至关重要。AMD项目正在开发新的、系统的方法，以加快发现、优化高性能分子的步伐。具体而言，相关研究人员正在开发闭环系统，开发、构建和集成工具，用于：1）从数据库和文本中提取现有数据；2）执行自主的实验测量和优化；3）结合计算方法开发基于物理学的表述和预测工具。AMD系统将提供一种全面的计算和实验手段来设计、发现、验证和优化新分子，通过迭代和主动学习，更有效和更有效地发现分子［15］。NOW：该项目旨在研发可在24小时内快速生产、配制和包装数百种核酸治疗剂的移动医疗对抗措施制造平台（MobileMedicalCountermeasureManufacturingPlatform），用于美国防部部署部队的传染病防控。该平台具有弹性、可移动、易于访问的核酸医疗对策制造的能力。具体技术包括设计新的生物化学方法提高核酸合成速度、效率和准确性；设计符合监管标准的、符合自动化生产质量管理规范的核酸生产管线；开发新型在线核酸纯化和分析工具。此外，NOW平台的移动特性可在任何地方提供即时的威胁响应，减轻疾病带来的威胁，并确保形成一条易于获取的核酸制造管道［16］。2重大传染病领域DARPA部署颠覆性技术的特点2.1近五年对重大传染病的部署明显增多2016年起，DARPA在重大传染病领域的项目部署开始增多，2011—2015年部署了3个项目，2016—2020年部署的项目共达12个，近5年部署项目是前5年的4倍，其中2016年3个、2018年6个、2019年1个、2020年2个。这说明全球生物安全形势愈加严峻，美国已经充分认识到生物威胁对美国国防安全和国家安全的影响，对防御重大传染病和生物威胁的重视程度越来越高，新冠疫情导致的美国死亡人数超过了第一次世界大战、朝鲜战争、越南战争、海湾战争、阿富汗战争和伊拉克战争的总和，美国经济损失超过16万亿美元［31］，保障生物安全的支出费用远远低于重大传染病蔓延导致的巨大损失，因此迫切需要加强对重大传染病防控技术的研究。2.2试图将重大传染病“防患于未然”在项目设置上，DARPA更关注重大传染病的早期防控，试图在重大传染病大规模蔓延之前控制，做到“早发现、早阻断”，部署了快速分离鉴定未知微生物、检测环境微量中病原物、利用基因编辑进行病原物检测、开发病毒跨物种传播模型、表观遗传分析、新型防护装备和快速制备新型疫苗等技术。DARPA在诊断检测和预防两个方面一共设立了9个项目，已投入经费6.08亿美元，占总投入经费的66.87%。其中ADEPT是15个项目中持续时间最长、投入经费最多的项目，项目开展8年来共投入2.91亿美元，占重大传染病领域总投入经费的32.03%，约1／3的经费投向了这个项目，该项目的重点是病原物跟踪检测、快速制造新型疫苗以及强效新型疫苗、靶向药物传递和体内诊断。2.3始终支持前沿、原创、颠覆性创新在DARPA模式中，“项目经理制”是项目识别和选择的关键。项目经理具有高度的自主水平，通常是大学教授、企业家和行业领袖，被视为最接近技术挑战和潜在解决方案的人，对自身领域前沿技术具有深厚的了解。DARPA始终支持前沿和颠覆性创新，P3就是寻求颠覆性创新而不是渐进式进步的一个典范。2017年，DARPA开始启动P3，支持两年之后，四家合作机构都能够在90天内快速识别新冠病毒抗体［32］。加拿大人工智能抗体发现公司Abcellera于2020年2月收集到美国第一例新冠肺炎康复者血清样本，3月与美国礼来公司以及美国国立过敏与传染病研究所合作，6月开始进行临床试验，11月新冠中和抗体LY-CoV555获得了美国食品药物管理局（U.S.FoodandDrugAdministration，FDA）的紧急授权。抗体产品在8个月内获得授权是一项突破性成就，为未来应对任何新发传染病快速获取抗体带来了希望。2.4致力于投资基础研究和技术开发的早期阶段DARPA致力于投资基础研究和技术应用的早期阶段，勇于承担风险、容忍失败，当技术进入应用的中后期，则由其他机构进行投资，例如mRNA疫苗。2011年，在ADEPT项目支持下，DARPA开始投资核酸疫苗，2013年资助莫德纳（Moderna）公司2500万美元，用于传染病mRNA疫苗研发，而莫德纳刚刚成立于2010年。随着相关技术逐步成熟，多家机构和企业开始投资莫德纳，促进mRNA疫苗和药物逐步进入市场。2016年，美国卫生健康部下属的生物医学高级研究发展局（BiomedicalAdvancedResearchandDevelopmentAuthority，BARDA）资助莫德纳最高1.17亿美元用于研发寨卡疫苗。2020年3月莫德纳的新冠病毒mRNA疫苗进入一期临床试验，4月美国政府向其资助4.83亿美元，7月又获得BARDA4.72亿美元的资助。2020年莫德纳从联邦政府获得了近25亿美元的资金，最终mRNA疫苗于12月获得紧急授权使用，仅用8个月时间开发出人类历史上首获成功的mRNA疫苗，DARPA的早期资助功不可没。2.5加速和扩大工程学、信息科学在生物领域的应用在重大传染病支持项目中，前沿信息、材料技术被大量运用到传染病的识别、预防和相关产品制造过程中。防御大规模恐怖威胁（SIGMA）项目已进行到第二期，开发了多种核材料便携传感器，在全美和海外多地形成网络，用于检测建筑物、入境口岸和港口的潜在威胁。巴特尔纪念研究所使用拉曼光谱技术设计了生物识别系统，用来检测大气中是否存在生物战剂和其他病原体，采样时间从30分钟缩短到几秒。在INERCEPT项目支持下，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究人员将临床数据和数学建模相结合，对新冠病毒的传播和感染过程进行定量，得出最佳治疗方案，从而限制传播并降低疾病严重程度。AMD的几个研究团队，包括美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth，NIH）下属国家转化科学中心和麻省理工学院，正通过人工智能加速抗病毒药物的发现和验证，以解决新型病毒数据匮乏问题，目前已筛选出一些目标分子。3启示与建议面对重大、特大、新发传染病，我国还面临着预报难、预防难、检测难、救治难、康复难等许多难题，最根本的出路在于科技创新，向科技要对策、要方案。要根据当前我国的形势，结合国内外防疫技术的进展，突出科技创新的重点，加强项目部署和投入，力争在疫情预测与预警、病原物溯源、病原物检测与检测、临床救治、疫苗与药物开发、新型防护装备、防疫建筑等方面取得重大突破［33］。第一，根据我国生物安全面临的形势和任务，遴选重点领域和关键技术，启动一批重大工程，搭建研究平台，攻克一批关键技术，开发一批国之重器。完善重大、特大、突发传染病的预防预报体系，加强对主要病原物流行规律与机理的研究，完善流行病学模型，检测、跟踪病毒流行和疫情进展，开发实时监测空气、水、建筑物中多种病原物的仪器设备，力争像气象预报一样预报和预警重大、特大疫情；建立健全紧急处置体系，修建重大防疫基础设施，开发负压车、船、飞机等运载工具与移动负压医院，组建快速反应机构，第一时间进行处置，将疫情遏制在萌芽状态；提高重大传染病相关的技术创新能力和体系建设，力争病原物溯源技术取得重大突破，开发特效、广谱性疫苗与药物，加强生命科学与基础医学研究，着力推动相关仪器设备装备研发。第二，加强对颠覆性技术的识别、预测与协同部署。颠覆性技术是国家经济社会发展和国际竞争的关键，识别和预测颠覆性技术意义重大、影响深远。完善科学有效的技术预测方法，建立实时定量技术预警监测体系，常态化开展监测预测工作，持续识别、筛选颠覆性技术，是确保国家安全、科技安全，推动科技创新发展的重要保障。当前技术之间的交叉融合程度越来越高，人工智能、生物、材料、量子、航天航空等多领域、多学科交叉融合渗透，目前我国已经在电子信息和生物技术两个领域开展颠覆性技术项目试点工作，需进一步加强协同部署，培育交叉学科，推动基