反溶剂结合湿法研磨技术制备阿立哌唑混悬注射剂

反溶剂结合湿法研磨技术制备阿立哌唑混悬注射剂

氨基溶胶（apz）是抗精神障碍的药物。是抗精神障碍的第一和第二代抗精神障碍药。它是一种创新的抗精神障碍药。一般情况下,治疗精神分裂的药物均需要持续治疗保持稳定的血药浓度,以维持精神病人良好的精神状态。对于此类需长期使用的药物,适宜于制成注射型缓控释制剂以进行维持治疗。注射型缓控释制剂具有以下优点湿法研磨技术是制备纳米晶体最常用的方法之一阿立哌唑由于分子之间不同的排列组合,具有多种晶型,除了阿立哌唑无定型态以外,还存在着阿立哌唑一水合物、阿立哌唑无水物和阿立哌唑溶剂化物等三大种类晶型作者采用反溶剂法结合湿法研磨技术制备阿立哌唑混悬注射液,制备得到粒径分布均匀、单一无水晶型1仪器、试剂与仪器MiniZeta湿法研磨机(德国NETZSCH公司),FA-1104电子天平(上海民桥精密科学仪器有限公司),DSC1差示扫描量热分析仪(瑞士Mettler-Toledo公司),热重分析仪TGA-50(日本岛津公司),ZRS-8G药物溶出度仪(天大天发科技有限公司),HITACHIL-2000高效液相色谱仪(日本日立公司),程序升温冻干机(美国SP工业),激光粒度测定仪(丹东百特仪器有限公司),电热恒温水浴锅(北京市长风仪器仪表公司),高速剪切机(德国IKA公司)。阿立哌唑原料药(南京正大天晴制药有限公司),羧甲基纤维素钠(日本第一工业制药),磷酸二氢钠(西陇化工股份有限公司),甘露醇(罗盖特(中国)精细化工有限公司),其他试剂(色谱纯或分析纯,市售)。2方法2.1乙醇回收和回流称取阿立哌唑原料药约10g置于500mL的圆底烧瓶中,向其中加入体积分数为0.9%的乙醇200mL,充分搅拌并开始加热回流,保持回流状态2h。回流结束后将阿立哌唑的乙醇溶液迅速倒入正在以1102.2粗混悬液的制备分别精密称取助悬剂羧甲基纤维素钠、缓冲盐磷酸二氢钠以及冻干保护剂并将其分散于纯化水中,搅拌使3种辅料溶解得辅料溶液。将精制后的阿立哌唑原料药20g分散到150mL上述辅料溶液中,待搅拌均匀后,继续加入上述辅料溶液,使总体积为200mL,即得粗混悬液。将氧化锆研磨珠200mL和上述粗混悬液加入到研磨机的研磨腔中,以3000r·min2.3阿立哌唑辅料的提取分别精密称取助悬剂羧甲基纤维素钠、缓冲盐磷酸二氢钠以及不同种类冻干保护剂(甘露醇、乳糖、蔗糖、海藻糖)并将其分散于纯化水中,搅拌将上述3种辅料溶解后,将精制后的阿立哌唑原料药20g分散到150mL上述溶液中,待搅拌均匀后,继续加入上述溶液,使总体积为200mL。将氧化锆研磨珠200mL和上述粗混悬液加入到研磨机的研磨腔中,以3000r·min2.4粒径分布的测定取不同处方的阿立哌唑混悬注射液适量,逐滴加入到搅拌下的样品池中,待遮光度到达9.0%~11.0%时,开始连续测定样品,测定体系的d10、d50、d90(即样品的累计粒度分布百分数达到10%、50%和90%时所对应的粒径)和粒径分布跨度(span),连续测定3次,求平均值。2.5dsc分析方法采用DSC1差示扫描量热(differentialscanningcalorimetry,DSC)分析仪进行测定。取阿立哌唑原料药粗品、阿立哌唑精制后原料药和最优阿立哌唑的冻干保护剂处方粉末适量,精密称定后,放入到氧化铝盘中,以氧化铝空白锅为参比物,置于50mL·min2.5.2阿立哌唑混悬液颗粒形态观察采用显微镜法观察阿立哌唑原料药、阿立哌唑精制后原料药、冻干前后阿立哌唑混悬液中的颗粒形态,将1滴研磨液滴到载玻片上,滴加适量的水稀释后,用盖玻片覆盖到液体表面,吸去多余的液体,在10×40倍显微镜下观察药物颗粒的大小和形态。3结果与讨论3.1dsc曲线阿立哌唑粗品、阿立哌唑精制品以及冻干制剂的DSC测定结果见图2。由图2可知:阿立哌唑原料药粗品的DSC曲线图上存在着2个熔融峰,峰值分别为139℃和149℃,表示着原料药中存在着2种不同的晶型;阿立哌唑混悬剂冻干粉末的DSC曲线上,药物在139℃附近有一明显的吸热峰,即为药物的熔点,在165℃左右有一个明显的熔融峰,与甘露醇的熔点相对应。3.2随着研磨时间的推移，阿拉伯之胺的粒径分布发生了变化由图3可知,阿立哌唑粒径大小和分布跨度随着研磨时间的增长而不断减小。在前3min,阿立哌唑晶体的粒径d3.3冻干保护作用阿立哌唑混悬液在不同冻干保护剂的保护下冻干复溶后粒径大小和分布如表1所示。其中:以甘露醇作为冻干保护剂时,阿立哌唑混悬液冻干前后的粒径大小和分布基本保持不变,冻干粉饼状态完整,无萎缩和塌陷现象发生,冻干保护作用最好;以乳糖作为冻干保护剂时,冻干复溶后的粒径和跨度产生微小的变化,粒径分布跨度从1.942增加到2.155;以海藻糖和蔗糖作为冻干保护剂时,阿立哌唑混悬液复溶前后的粒径有明显差别,粒径分布显著增大,采用海藻糖、乳糖和海藻糖这三种冻干保护剂不能有效的保护阿立哌唑混悬液中的粒子的分布状态;在葡萄糖作为冻干保护剂的处方当中,冻干后样品出现了严重的塌陷和萎缩现象,并且复溶后的d3.4网状形态由图4可知:阿立哌唑原料药粗品是表面不规则的大颗粒;重结晶后的阿立哌唑原料药呈现出明显的棒状形态,棒状的形态使其更容易被破碎成小颗粒而形成微米混悬液;以氧化锆研磨珠作为研磨介质,经过湿法研磨得到的粒子呈现颗粒状形态,并且在冻干保护剂甘露醇的保护下,在冻干前后阿立哌唑混悬液中的粒子大小和形态基本保持一致。4阿立哌唑研磨时间的确定作者采用了反溶剂法结合湿法研磨制备阿立哌唑混悬注射液。反溶剂法的