流行病学的新方法在药物流行病学的应用

流行病学的新方法在药物流行病学的应用施侣元吕美霞流行病与卫生统计学系自20世纪60年月以来，被誉为“公共卫生之母”的流行病学，无论在内容或讨论方法上均取得令人瞩目的进展随着医学模式转变，由传统的单纯生物型向着生物-心理-社会的新型模式转变。流行病学讨论内容从全部与人类健康相关的卫生大事（healthevents）的各个方面，甚至超出卫生大事的自然和社会问题的挑战，无一不是新世纪面对的新课题，如，全球气候变暖、厄尔尼诺现象，超大型城市不断增加，社会动乱及犯罪等等，无一不能用流行病学方法去讨论。随着学科彼此间的交融，渗透使流行病学在讨论方法上消灭了突破性的进展。古语说：“工欲善其事，必先利其器”一、常规流行病学方法

讨论方法观察法实验法数理法描述流行病学

分析流行病学

横断面调查监测生态学讨论病例对比讨论队列讨论实验流行病学

临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学

产生假设

检验假设

验证假设

二、多阶段复合设计讨论20世纪70年月开头，提出混合型讨论设计。巢式病例对比讨论（nestedcase-controlstudy）病例-队列讨论（case-cohortstudy）病例-病例讨论（case-onlystudy）随访患病率讨论（follow-upprevalencestudy）两阶段病例对比讨论（two-phasecase-controlstudy）病例交叉设计（case-crossoverstudy）等等。设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据。特点：（一）巢式病例对比讨论nestedcase-controlstudy1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对比讨论设计，1982年正式提出巢式病例对比讨论。又称套叠式或嵌入式病例对比讨论，也称队列内病例对比讨论（case-controlstudynestedinacohort），巢式病例对比讨论概念：

是以队列中全部的病例作为病例组，再依据病例发病时间，在讨论队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对比，组成对比组。可采纳传统的个体匹配病例对比讨论的分析方法或比例危险回归模型分析方法。

分类：前瞻性巢式病例对比讨论（prospectivenestedcase-controlstudy）回顾性巢式病例对比讨论（retrospectivenestedcase-controlstudy）特点:

在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；讨论中的病例与对比来自于同一队列，其可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对比讨论，可以计算发病率讨论样本量小于经典的队列讨论，节省人力和物力；符合因果推断的时间挨次，论证强度高

实施方法确定某一人群作为讨论队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生讨论病例的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取肯定数量的对比组组成对比组抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件Logistic回归分析或Cox回归分析得出结论实例

一项环氧化酶选择性和非选择性抑制非甾体类抗炎药与严重性冠心病关系的巢式病例对比讨论，其过程和结果如下：（Lancet2005;365:475–81）1、讨论目的比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重冠心病的危险性2、讨论队列美国加利福尼亚州KaiserPermanente医疗保健机构1999年1月1日到2001年12月31日期间使用环氧化酶2选择性抑制剂（塞来昔布或罗非昔布）或非选择性（其他）非甾体类抗炎药物治疗一次以上的全部18-84岁的人为观察队列。非肿瘤、肾衰、肝衰、严重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。队列成员共39639人（男24430，女15209）。3、资料收集

收集全部观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料4、随访发现严重心脏疾病患者

讨论队列中1999年至2001年期间共随访2302029人年，消灭8199个病例。5、用匹配的方法选择对比每个病例从队列中选择4个对比，依据年龄、性别和卫生计划区域（南或北）配对，排解了56例病例和1300例对比，最后符合标准的有8143例病例和31496个对比。联系强度的计算比值比（oddsratioOR）OR=1无关联

95%CL

比值比与关联强度的关系比值比关联的强度0.9—1.01.0—1.1无0.7—0.81.2—1.4弱0.4—0.61.5—2.9中等0.1—0.33.0—9.9强<0.1>10很强

6、资料分析应用条件logistic回归进行分析结果：罗非昔布(各剂量)对塞来昔布调整OR为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下罗非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=0.054）25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生对既往NSAID的OR为1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）7、结论

结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，而萘普生没有抗严重性冠心病的作用。

表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性病例对比粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与既往使用NSAIDs比较既往使用4658187201.001.00近来使用172062581.12（1.05-1.20）1.11（1.03-1.19）0.004当前使用塞来昔布1264911.05（0.86-1.28）0.84（0.67-1.04）0.12布洛芬67025731.07（0.98-1.18）1.06（0.96-1.17）0.27萘普生36714091.07（0.95-1.21）1.14（1.00-1.30）0.05罗非昔布（全部剂量）681961.39（1.05-1.83）1.34（0.98-1.82）0.066罗非昔布≤25mg/day581881.23（0.92-1.66）1.23（0.89-1.7100.21罗非昔布＞25mg/day1085.03（1.98-12.76）3.00（1.09-8.31）0.03其他NSAIDs53418491.19（1.07-1.32）1.13（1.01-1.27）0.03调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏缘由的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。病例对比粗OR（95%CI）调整OR（95%CI）P与塞来昔布比较塞来昔布1264911.001.00既往使用4658187200.95（0.78-1.16）1.11（0.96-1.48）0.12近来使用172062581.07（0.87-1.31）1.32（1.06-1.65）0.015当前使用布洛芬67025731.02（0.82-1.27）1.26（1.00-1.60）0.054萘普生36714091.02（0.81-1.28）1.36（1.06-1.75）0.016罗非昔布（全部剂量）681961.32（0.94-1.85）1.59（1.10-2.32）0.015罗非昔布≤25mg/day581881.17（0.82-1.67）1.47（0.99-2.17）0.054罗非昔布＞25mg/day1084.78（1.85-12.38）3.58（1.27-10.11）0.016其他NSAIDs53418491.13（0.91-1.41）1.35（1.06-1.72）0.015续表1服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏缘由的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。（二）病例-队列讨论（case-cohortstudy）

也称病例参比式讨论是1986年PrenticeRL提出概念：是以队列中全部随访的病例作为病例组，从整个队列中采纳随机或分层随机抽样的方法，选取肯定比例的样本作为对比组，然后用肯定的统计方法比较分析两组资料，以探究影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。

特点是将队列设计和病例对比设计相互交叉，融合两者的优点后而形成的一种设计方法。资料统计方法相对危险度的准似然函数估量法（分析多变量）、改进的相对危险度估量法（分析单变量）。专用统计软件（EPICURE）处理。实施方法选择队列确定病例组确定对比组收集资料统计分析用病例对比讨论的分析方法估量OR值，用准似然危险度估量RR值，用Cox模型进行多因素分析等等。估量关联强度准似然危险度（pseudorisk）：将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病比率。A1和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，B1和B0有暴露组的人数和无暴露组的人数。病例-队列讨论与巢式病例对比讨论不同奌：1、对比是随机选取，不与病例进行配比。

2、随机对比中的成员如发生被讨论的疾病，既作为对比，又同时作为病例。3、可以同时讨论几种疾病，不同疾病有不同的病例组，但对比组都是同一组随机样本。实例一项关于血液透析病人注射右旋糖酐铁消灭副作用的病例-队列讨论，其过程和结果如下：（AmJKidneyDis2001;37:743-749,859-861）1、讨论目的

探讨血液透析病人注射右旋糖酐铁发生副作用的危险性

2、确定队列

以北美Fresenlus医疗保健中心全体血液透析病人作为观察队列。全队列建于1998年10月，随访至1999年3月，共6个月，队列成员中共有86479人注射过右旋糖酐铁。

3、资料收集

人口学特征、药物暴露史、副作用等资料

4、随访副作用

在1998年10月至1999年3月间841252次静脉注射右旋糖酐铁中共发生副作用165次，发生率为0.000196%，约20/10万

5、资料分析

用非参数统计比较该病例-队列讨论中的两组比较，Dexferrum和InFed之间的比较t检验和Fish精准概率分析。估量OR值及95%CI。应用Dexferrum的患者较接受InFed治疗的患者药物副作用发生率高8.1倍。

6、随访发生的副作用

临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，难以猜测，和使用的剂型有关。

表2与右旋糖酐铁相关的主要的药物不良反应发生率症状或体征病例比例（%）呼吸困难43低血压23胸痛19意识丢失*12血管性水肿9可逆性精神症状*6癫痫*5心律失常3呼吸暂停2心跳停止1死亡0.6*包括神经症状表3与右旋糖酐铁相关的略微不良反应症状或体征病例比例（%）恶心34面色潮红27搔痒症25呕吐23皮疹16腹部痛13发汗10颤动6腹泻5关注3肌痛3疲惫2其他（视力模糊、抽筋等）6Dexferrum：P1=110/166228=6.62/10万InFed：P0=55/675024=0.815/10万OR=（110/166228）/（55/675024）=8.12OR95%CI为8.08-8.17评论奥地利维也纳高校医院的Horl博士在相关评论中与Chertow博士等商量说：“尽管作者们证实，在临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，但用蔗糖铁和葡萄糖铁替代右旋糖酐铁治疗更平安。”Horl博士强调：“不能由于价格较贵而对肾性贫血的终末期肾病患者不使用这些替代性铁剂，”他总结说：“应该应用rhuEPO和更平安的铁剂订正患者的贫血，而不是右旋糖酐铁。”Chertow博士指出：“静脉注射无右旋糖酐的铁剂替代右旋糖酐铁治疗是一个简洁的问题，需要从危险性、潜在效益和相对价格等方面进行综合考虑。”(三）病例-病例讨论

（case-onlystudy）探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用，按病例对比讨论的方式处理资料，以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志物与该疾病之间的关系和相互作用。由于讨论对象均为患病的病例，不另外设未患病的对比组，直接实行对患病的两个亚组比较，并按病例对比讨论的方式处理资料。特点可免除选择对比，格外是免除从对比组中去收集资料，尤其是收集生物标本的麻烦。实例陈建锋等人在江苏太仓、如东两地收集脑卒中的妇女，实行病例-病例讨论方法探讨了复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用，旨在进一步澄清复方口服避孕药（COC）对脑卒中可能的危险。发现110例女性脑卒中患者中，用病例-病例讨论方法，分析复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用，在影响出血性和缺血性脑卒中之间的差异。表4单因素分析结果

因素OROR95%CIχ2PCOC3.031.27-7.297.67〈0.01BMI≥242.991.17