抗恶性肿瘤药课件

抗恶性肿瘤药课件恶性肿瘤（MalignantTumor）概念：又称癌症（Cancer），包括癌、肉瘤及淋巴造血系统的恶性肿瘤，为细胞恶性变引起局部组织的异常增生。

第一节概述

2020/11/42肿瘤的临床表现

局部表现肿块疼痛出血压迫和梗阻溃疡转移症状全身症状贫血低热消瘦乏力恶液质2020/11/43恶性肿瘤的传统治疗方法

•手术

•放疗

•化疗（药物治疗）

•中医治疗2020/11/44化疗适应证

•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤

•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌

•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散者

•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者2020/11/45化学药物治疗方式：根治性化疗概念:是指单纯或主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤。临床应用：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌等辅助化疗概念：是指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。临床应用：骨肉瘤、乳腺癌、结直肠癌等。2020/11/46新辅助化疗概念：是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段者，在手术或放疗前使用化疗。临床应用：软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、骨肉瘤、局部晚期乳腺癌、食管癌等。姑息性化疗概念：是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或肿瘤不能切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。2020/11/47化疗的两大障碍

•毒性反应•耐药性2020/11/48一、肿瘤细胞生物学及与药物治疗的关系1.细胞周期：是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。

G1（DNA合成前）期S（DNA合成）期G2（DNA合成后）期M（有丝分裂）期细胞周期的变化依赖不同的正性和负性调节力间的平衡2020/11/49DNAsynthesisSynthesisofcomponentsforMitosisMitosisSynthesisofcomponentsforDNAsynthesisCellsinthisphasearenotdividingbutcanre-enterthecellcycleThecellcycle2020/11/410正性调节：刺激细胞进入细胞周期的生长因子，周期素、周期素依赖性激酶癌细胞的细胞周期由以下原因导致调控紊乱：

▪生长因子功能异常

▪周期素/cdk功能异常▪癌基因引起DNA合成异常

▪肿瘤抑制基因突变导致负性调节力降低2020/11/411TheCellCycleG0Checkpoint1Checkpoint2一些抗癌药物作用于有丝分裂阶段，如长春碱、紫杉醇正性调节力生长因子周期素/cdksD,E,A,B负性调节力Rb基因作用p53基因作用大多数抗癌药主要作用在DNA合成阶段，如烷化剂、抗代谢药，许多细胞毒抗生素DEAB2020/11/412肿瘤细胞生殖特性1.细胞凋亡（apoptosis）在癌症的病理生理过程中起重要作用，许多细胞毒性抗癌药物作用于细胞的S期，引起DNA损伤而发动细胞凋亡。2.细胞增殖失控与端粒酶3.细胞分化4.侵袭和转移5.肿瘤抑制基因的失活6.原癌基因的激活2020/11/413增殖细胞群：处于增殖周期中，按指数分裂增殖，与肿瘤增大有关。对药敏，分4期。非增殖细胞群：G0期（静止期），无增殖能力细胞，对药物不敏感，肿瘤复发的根源。生长比率（GF）：增殖cell群在肿瘤全细胞中的比率：

GF较大，接近1，增长迅速，药敏感，疗效好。较小，0.5-0.01，增长慢，药不敏感，疗效差。2020/11/414二、抗恶性肿瘤药物分类及有关特性

一、分类1.根据药物化学结构和来源分类烷化剂

抗代谢药天然产物及其衍生物影响激素功能的抗肿瘤药物其他抗肿瘤药物

2020/11/415

2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物

2020/11/416嘌呤合成嘧啶合成核糖核苷酸脱氧核糖核苷酸DNARNAtRNA,mRNA,rRNA蛋白质酶微管抑制微管的功能：长春碱类、紫杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抑制微管的功能：长春碱类、紫杉醇类抗嘧啶药：氟尿嘧啶影响蛋白质合成的药物：如门冬酰胺酶直接破坏DNA药物：1.与DNA交叉联结：如烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼2.损伤DNA，阻碍修复：博来霉素核苷酸还原酶抑制剂：如羟基脲DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷抗嘌呤药：巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁抗叶酸药：二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤阻断拓朴异构酶功能：喜树碱类、依托泊苷、柔红霉素等甾体激素类：雌激素等蛋白酪氨酸激酶抑制剂2020/11/417

3.药物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药：主要杀灭增殖各期cell周期特异性药：仅杀灭某一期增殖cell2020/11/418周期非特异性药物直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞.剂量反应曲线接近直线，在机体能耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。2020/11/419周期特异性药物仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞不敏感的药物作用于S期的抗代谢药物作用于M期细胞的药物此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。剂量反应曲线是一条渐进线，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。2020/11/420二、抗癌药的耐药性癌细胞膜转运能力↓，药进入↓药物活化障碍药物靶酶含量↑药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变多重耐药性措施：联合用药，采用最大剂量和缩短用药间隔，以保证杀灭99％以上癌细胞。2020/11/421三、抗肿瘤药主要不良反应骨髓抑制影响伤口愈合脱发胃肠反应：因有威胁（inbuiltdeterrent)抑制免疫功能：诱发感染诱变性、致畸性、致癌性

2020/11/422器官特异的毒性：

•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱

•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类

•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂

•神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶

•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇2020/11/423第二节

常用抗恶性肿瘤药物

一、影响DNA结构与功能的药物1.烷化剂

•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。

•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应

交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂或复制时碱基配对错码

DNA结构和功能损害/细胞死亡。

2020/11/424•

分类及代表药（1）

氮芥类

氮芥

(chlormethine,HN2)：恶性淋巴瘤；高效、速效。

环磷酰胺

(cyclophosphamide,CTX)：P450醛磷酰胺

磷酰胺氮芥；广谱；恶性淋巴瘤、

急淋、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发骨髓瘤、神经母细胞瘤；免疫抑制。不良反应（丙烯醛

化学性膀胱炎）。（2）甲烷磺酸酯类

白消安

(busulfan;马利兰,myleran)：慢粒、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症；不良反应：久用可致肺纤维化（马利兰肺）、闭经、睾丸萎缩。（3）亚硝脲类

卡莫司汀

(carmustine)、洛莫司汀

(lomustine)、司莫司汀(semustine)：脂溶性高，易透过BBB；脑瘤、黑色素瘤、胃肠道肿瘤。2020/11/4252.破坏DNA的抗生素类

•博来霉素

(bleomycin)：含多种糖肽的复合抗生素；G2和M期；在A-T配对处与DNA结合

DNA链断裂

复制受阻；治疗（鳞状上皮癌、淋巴瘤、睾丸癌）；不良反应（肺间质纤维化）。

•丝裂霉素

(mitomycin)：含有乙撑亚胺和氨甲酰酯基团，具有烷化作用（与DNA双链交叉联结，抑制其复制；使DNA断裂）；广谱；消化系统癌症、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌。2020/11/4263.破坏DNA的铂类配合物

•顺铂

(cisplatin,DDP)：Pt2+与碱基（G、A、C）交叉联结；睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、肺癌、头颈部癌；肾和耳毒性。卡铂

(carboplatin)4.拓朴异构酶（I或II）抑制药

•喜树碱

(camptothecine)和羟喜树碱：I；S期，G2

M

；胃肠癌、绒癌、急慢粒、肝癌、头颈部癌。

•依托泊苷（鬼臼毒乙叉苷）和替尼泊苷（鬼臼毒噻吩苷）：II；S和G2期；睾丸癌、肺癌、儿童白血病(婴儿单核白）。2020/11/427喜树（珙桐科乔木）2020/11/428西藏鬼臼（小檗科）2020/11/429二、影响核酸生物合成的药物（抗代谢药）

1.二氢叶酸还原酶抑制剂

甲氨蝶呤（methotrexate）：儿童急性白血病、绒癌、恶性葡萄胎、卵巢癌、消化道癌、头颈部肿瘤；同种骨髓移植、器官移植、类风湿关节炎等。不良反应：骨髓抑制、胃肠道上皮毒性。

2.胸苷酸合成酶抑制剂

氟尿嘧啶（fluorouracil）：消化道癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、绒癌、膀胱癌、鼻咽癌、前列腺癌。卡培他滨（capecitabine)3.嘌呤核苷酸合成抑制剂

巯嘌呤（mercaptopurine)：儿童急淋（维持治疗）、绒癌。

硫鸟嘌呤

4.核苷酸还原酶抑制剂

羟基脲（hydroxycarbamide）：慢粒；同步化（G1期）。

5.DNA多聚酶抑制剂

阿糖胞苷（cytaraabine）：急非淋（急粒、单核细胞白血病）。P5512020/11/4302020/11/431三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

•共性：抗癌抗生素；嵌入DNA碱基对，干扰转录过程，阻止RNA合成；周期非特异性。

•放线菌素D(dactinomycin)：G1期；

G1

S

；肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病。

•柔红霉素

(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin):

S和M期；急淋、急粒、恶性淋巴瘤、实体瘤；心脏毒性。

•普卡霉素

(plicamycin)：降低血钙；睾丸胚胎瘤。2020/11/432四、干扰蛋白质合成与功能的药物

1.微管蛋白活性抑制药

影响微管装配和纺锤丝形成

有丝分裂停止

(M期)•长春碱

(vinblatine)和长春新碱

(vincristine)：

急性白血病、恶性淋巴瘤、绒癌；外周神经炎。

•紫杉醇