药理学教学课件：第三十七章 合成抗菌药

第三十七章

喹诺酮类药物人工合成抗菌药磺胺类药物其他合成抗菌药

重点：人工合成抗菌药的抗菌谱、临床应用、不良反应及用药原则难点：人工合成抗菌药的抗菌机制第三十八章人工合成抗菌药

重点难点第一节喹诺酮类

喹诺酮类(quinolones)是人工合成的抗菌药物，含4—喹诺酮基本结构。发展迅速，使用广泛。

发展简史分类代表药主要应用范围第一代（1962年）萘啶酸（nalidixicacid）G-杆菌泌尿道、肠道感染第二代（1972年）吡哌酸（pipemidicacid）G-杆菌↑，G+菌泌尿道、肠道、呼吸道感染第三代（1980年）诺氟沙星（norfloxacin）各种组织及系统感染第四代（1990年）莫西沙星（moxifloxacin）包括厌氧菌引起的各组织及系统感染

概述

氟喹诺酮类具有抗菌谱广、高效、口服、不良反应少等特点，尤其是对绿脓杆菌、厌氧菌具有强大抗菌作用，受到医药界的重视。已成为重要的抗感染药物。抗菌作用抗菌谱广，尤其对革兰阴性杆菌包括绿脓杆菌在内有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；氟喹诺酮类的共同特点：

（1）抗菌谱广，抗菌活性强：（2）药代动力学特性好：多数品种吸收迅速而完全，体内分布广，在组织体液中药物浓度高，可达有效杀菌水平。（3）细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性。（4）临床应用广泛：（5）不反反应少（5%～10%）抗菌机制

抑制DNA螺旋酶而影响细菌DNA的合成（抗革兰阴性菌）。抑制拓扑异构酶Ⅳ而影响细菌DNA的合成（抗革兰阳性菌）。DNA螺旋酶必须不断地与DNA正超螺旋部位的前、后两条双螺旋片段结合，酶的A亚基通过其切口活性将正超螺旋部位后侧的双股DNA切断并形成切口；B亚基使前侧的双股DNA经切口后移；A亚基再通过其封口活性将此切口封闭，最终使正超螺旋变为负超螺旋，转录或复制过程得以继续。

DNA螺旋酶的A亚基是喹诺酮类药物的作用靶点，通过形成DNA螺旋酶-DNA-喹诺酮三元复合物，抑制DNA螺旋酶的切口活性和封口活性，阻碍细菌DNA复制而达到杀菌作用。

喹诺酮类药物的作用机制示意图耐药性

常见耐药菌：假单胞菌、沙雷菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等。耐药机理：①由于gyrA基因突变引起细菌DNA螺旋酶A亚基变异；②产生保护药物靶点的蛋白质；③细菌细胞膜孔蛋白通道的改变或缺失与低浓度耐药有关。④细菌体内的药物泵出作用被激活将抗菌药物排出菌体外，为形成多重耐药的主要原因。临床应用适用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革兰阴性杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染；常用喹诺酮类药物

诺氟沙星：（氟哌酸）

临床用于革兰阴性菌所致胃肠道、泌尿道感染，也可外用治疗皮肤和眼部的感染。多数厌氧菌对其耐药；对支原体、衣原体、嗜肺军团菌、分枝杆菌、布鲁菌属感染无临床价值。

环丙沙星：（环丙氟哌酸）

对铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物。临床用于革兰阴性菌所致各种感染。有适应症的感染患儿亦可使用。多数厌氧菌对其不敏感。氧氟沙星：（氟嗪酸）

保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性，尚对结核分枝杆菌、沙眼衣原体和部分厌氧菌有效。左氧氟沙星：

对表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌、厌氧菌、支原体、衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星。对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星，但仍可用于治疗。

洛美沙星：

对革兰阴性菌、表皮葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相似，对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星。可使裸鼠皮肤发生癌变。司帕沙星：

消除t1/2超过16h。对革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性优于环丙沙星和氧氟沙星；对军团菌和革兰阴性菌的抗菌活性与氧氟沙星相近。易产生光敏反应、心脏毒性和中枢神经毒性，临床应严格控制使用。莫西沙星：

对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有很强的抗菌活性，强于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和司帕沙星。对大多数革兰阴性菌的作用与诺氟沙星相近。不良反应发生率低，未见严重不良反应。加替沙星：

对大多数革兰阳性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体的抗菌活性与莫西沙星相近，对大多数革兰阴性菌的作用强于莫西沙星。可产生血糖紊乱和心脏毒性，已退出美国市场。

喹诺酮类药的不良反应第一节喹诺酮类药消化道反应神经系统反应过敏休克

软骨损害心脏毒性其他：跟腱炎等肾损害皮肤损害

磺胺类药，1935年发现，是最早治疗全身性感染的人工合成抗菌药，曾对控制细菌性感染作出过巨大贡献。第二节磺胺类HR2NOSO2NHR1分类疾病药物

作用时间

应用全身感染SIZ短效(<10h)

泌尿道感染：SD中效(10～24h)

流脑：SMZ中效

尿路感染：SMD长效(>24h)

极少应用肠道感染SASP

溃疡性结肠炎外用SML

烧伤：SD-Ag

铜绿假单胞菌【药动学】

肠道易吸收类药物体内分布广泛，血浆蛋白结合率为25%～95%。主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种形式排泄。

磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物的溶解度低于原形药物。

肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解，使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用。抗菌谱

抗菌谱较广。

G＋菌中，高度敏感的有肺炎球菌和溶血性链球菌，中度敏感的有葡萄球菌和产气荚膜杆菌等。

G—菌中，高度敏感的有脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌、流感杆菌、肺炎杆菌、伤寒杆菌等。抗菌谱

磺胺嘧啶银及磺胺米隆局部应用可抗绿脓杆菌感染。衣原体、少数真菌、少数原虫对磺胺药也较敏感。对螺旋体、支原体、病毒感染无效。对立克次体无效，反而能刺激其生长。抗菌作用机理磺胺药的结构与PABA相似，二者竞争与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸合成酶的活性，妨碍二氢叶酸的合成从而影响叶酸的生成，抑制细菌生长繁殖。抗菌作用机理【抗菌机制】

磺胺药的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。

耐药性

较易产生耐药性，特别是在药量不足、用法不规则、疗程太长时更容易发生。原因可能是①亲和力下降；细菌产生了更多的PABA，高浓度的PABA在与磺胺药竞争二氢叶酸合成酶时占优势；②细菌改变代谢途径，酶量增加，直接利用外源性叶酸。③某些耐药菌株对磺胺类药的通透性降低。【临床应用】1.流行性脑脊髓膜炎：SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。2.泌尿道、消化道、呼吸道感染选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。3.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。

4.烧伤或大面积创伤后的创面感染：SML和SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，SD-Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML。5.沙眼、角膜炎和结膜炎：磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。

不良反应

(1)泌尿系统的损害（肾损害）

原形磺胺及乙酰化磺胺主要经肾排泄，如果尿液偏酸，可在肾盂、输尿管或膀胱内析出结晶，产生刺激和阻塞，引起结晶尿、血尿、管型尿、尿痛、尿少甚至尿闭。不良反应

(1)泌尿系统的损害

预防措施：

①服药期间多饮水。

②同服等量碳酸氢钠碱化尿液。

③服药1周以上，应定时检查尿常规。老年及肝、肾功能不良者慎用。不良反应

(2)过敏反应

皮疹、光敏性皮炎、药热等，停药后可逐渐恢复。偶有严重的剥脱性皮炎、结节性多发性动脉炎或多形性红斑。磺胺药之间有交叉过敏反应。不良反应

(3)造血系统反应

长期用药，可出现白细胞减少症，偶见粒细胞缺乏症、血小板减少症或再生障碍性贫血。用药期间应定期检查血常规。先天性缺乏葡萄糖—6—磷酸脱氢酶的病人，服药后可致溶血性贫血。不良反应

(4)其他

对新生儿特别是早产儿易引起黄疸，因药物与胆红素竞争血浆蛋白，而使胆红素游离，妨碍其转运及代谢。

1％一2％的病人可出现头昏、恶心、呕吐、疲倦、萎靡、失眠、耳鸣等症状。不良反应第二节磺胺类药消化道反应神经系统反应过敏反应血液系统反应肾损害第三节抗菌增效剂

甲氧苄啶(甲氧苄胺嘧啶，

Trimethioprim，TMP)

能增强磺胺药的作用，故称磺胺增效剂。与某些抗生素合用也增效，又称抗菌增效剂。抗菌谱与磺胺药相似，有较强的抗菌作用，单用易引起细菌耐药。

甲氧苄啶

TMP可抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。

与磺胺药合用，可从两个环节阻断DNA合成，增强磺胺药的抗菌作用数倍至数十倍，甚至对某些细菌呈现杀菌作用；还可减少耐药菌株的产生，甚至可抑制耐药菌。甲氧苄啶

复方新诺明片：

TMP80mg＋SMZ400mg

双嘧啶片：

TMP50mg+SD500mg

治疗呼吸道、尿路、肠道感染和脑膜炎、败血症、伤寒、副伤寒等。

TMP与长效磺胺药合用防治耐药的恶性疟。【临床应用】复方新诺明（TMP：SMZ=1：5）伤寒尿路感染呼吸道感染脑膜炎软组织感染败血症硝基呋喃类(nitrofurans)

包括呋喃妥因、呋喃唑酮、呋喃西林等。抗菌谱广，对多种G＋菌和G—菌有杀菌作用。但对绿脓杆菌作用差。抗菌作用不受脓液和组织分解产物的影响，不易产生耐药性。口服后迅速破坏，部分以原形自尿中排出，故血药浓度低，与磺胺药和抗生素无交叉耐药性，主要用于泌尿道感染及外用消毒。呋喃妥因(Nitrofurantoin)

又名呋喃坦啶(Furadantin)，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、肠球菌有杀菌作用。口服吸收后在体内迅速破坏，约40％～50％以原形从肾排泄，血中有效浓度低，不适用于全身感染，但尿中浓度高，适用于泌尿道感染，如敏感菌所致的急性肾炎、膀胱炎、前列腺炎、尿道炎等。呋喃唑酮(Furazolidon)

又名痢特灵。口服吸收少，肠道浓度高。适用于菌痢、肠炎。也可用于霍乱、伤寒等。栓剂可治疗阴道滴虫病。有报道可用于治疗消化性溃疡。

呋喃西林（Flaocilin）

因毒性大，仅外用，治疗化脓性中耳炎、泪囊炎、伤口感染等。如：呋麻滴鼻液用于缓解急、慢性鼻炎的鼻塞症状。硝基咪唑类药物（Nitroimidazoles

）

甲硝唑(metronidazole,甲硝哒唑,灭滴灵)替硝唑尼莫唑

其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋