药理学教学课件：第45章 抗结核病药

1抗结核病药2

结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部受累形成肺结核最为常见。3持續咳嗽456午后低热时，两颧潮红7痰液检查：可见结核杆菌（M.Tuberculosis）8慢快结核菌生长速度D休眠菌B细胞内菌（酸性抑制）A不断繁殖C偶尔繁殖异烟肼、利福平、链霉素利福平吡嗪酰胺病灶中不同生长速度的菌群组成与杀菌药物作用示意图9抗结核药物第一线抗结核病药疗效高、不良反应较少、病人较易耐受异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺第二线抗结核病药毒性较大、疗效较差对氨水杨酸、卡那霉素、丙硫异烟胺、利福定、利福喷汀、阿米卡星等10异烟肼（isoniazid,rimifon,雷米封）1952年是抗TB作用最强的首选药11抗菌特点（一）作用强：MIC0.025

g/ml

低浓度抑菌，高浓度杀菌(10

g/ml）对繁殖期作用更强（浸润性、急粟）机理：可能为（1）抑制膜磷脂合成，致膜通透性

（2）抑制胞壁分枝菌酸合成，使细胞丧失耐酸性，疏水性和增殖力而死亡12（二）穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg

（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿抗菌特点13（三）耐药性可产生，但无交叉耐药

（1）耐药菌对人体毒力

，治疗仍有效（2）耐药不持久（3）与其他药无交叉耐药（4）合并用药，显著

其耐药性，疗效耐药机制：

1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化

2、菌膜通透性降低，药物摄取减少抗菌特点14药动学吸收：快而完全，F为95%，1~2h达峰值浓度

t1/23h（慢代谢型），t1/21h（快代谢型）分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、 腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）和少量原形药由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量15快代谢型（黄种人占49.3%）：乙酰异烟肼

易致肝损害异烟肼乙酰异烟肼（肝损害）乙酰化（肝）慢代谢型（黄种人占25.6%）：原形异烟肼

易致神经系统毒性16临床应用治疗各型结核的首选药，联合用药1、急粟、结脑：大剂量（10~20mg/kg/d）

口服或静滴2、普通结核：1次/d

晨起空腹顿服（0.2~0.3/d）

2~3次/w

较大剂量间歇疗法17不良反应

1、神经系统

（1）C.N.S一般剂量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失大剂量（

500mg/d，或慢乙酰化型） 可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用18

（2）周围神经炎四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等

原因：VitB6缺乏所致

宜补充VitB6

异烟肼结构与B6相似，与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶

B6排泄

异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，

B6利用

谷氨酸脱羧酶（B6）脱羧

-氨基丁羧192、肝毒性快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致）可致暂时性转氨酶

、黄疸、肝小叶坏死定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。20利福平（rifampicin）

1965为利福霉素的人工半合成品橙红色结晶粉末广谱抗菌21抗菌作用1、G+、G-球菌：金葡菌、脑膜炎奈瑟菌2、TB3、麻风分枝杆菌G-杆菌：变形、大肠、流感衣原体、支原体某些病毒：沙眼病毒抗菌谱（广）强敏感22机理：抑制DNA依赖的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、杀菌耐药性：易产生；不宜单用。可能是

RNA多聚酶β亚单位突变，结合23药动学吸收：口服吸收好，F为90%-95%，维持12h餐后服

同时服对氨基水杨酸（PAS）分布：同异烟肼，分布均匀代谢：同异烟肼（乙酰化）排泄：主为胆汁、肾排，尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色；巩膜、皮肤可黄染主张晨顿服，与PAS合用应间隔8h 不宜24临床应用1、结核适合于各型结核，联合用药（加其他第一线药）2、麻风为联合用药的必要组分，作用快、强3、其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染：如：肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等25不良反应1、消化道刺激症状2、肝毒性：转氨酶

、肝肿大、黄疸等定期复查肝功能3、过敏反应：皮疹、药热、血小板及白细胞

4、流感综合征—多见于大剂量间歇疗法26乙胺丁醇（Ethambutol）1、抗菌作用为一线抗结核药，细胞内、外抗菌，对耐药株有效，但对其他细菌无效机制：抑制菌体细胞壁阿拉伯糖半乳聚糖的合成干扰细菌细胞壁的合成272、临床应用（1）单用可产生耐药性，需联合用药 （2）以15mg/kg/d为宜 若

25mg/kg/d，需定期做眼科检查3、不良反应：少见（1）球后视神经炎：视力

，红绿色盲，可逆性与剂量疗程有关：剂量在15mg/kg/d时，视觉障碍

1%,若

25mg/kg/d时达5%

（2）其他：偶有过敏反应，肝损，高尿酸血症28链霉素（streptomycin）1944为治疗TB的第一个药物特点：1、对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）

2、穿透力差（Vd=0.25l/kg）：难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核疗效差 结核性脑膜炎

3、易产生耐药性，必须联合用药

4、毒性大，

1g/d为宜，或2-3次/w，疗程2~3月29吡嗪酰胺（pyrazinamide）特点：1、抗结核作用中等（酸性环境杀菌，在pH=7

时无活性）

2、口服易吸收，通透性好（细胞内、脑脊液可达高浓度）

3、无交叉耐药

4、毒性较大（1）肝损害：转氨酶

、黄疸 （2）诱发痛风、关节痛等（减少尿酸排泄） 现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗30对氨基水杨酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

作用弱（为二线抗TB药）特点毒性小 单用耐药慢（4月才产生） 作为联合化疗的辅助用药31利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药2、利福喷汀为长效，2次/w与利福平每日给药疗效相当32抗结核药的用药原则1、早期用药如早期浸润性结核 （1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2）病变可复性大，修复机能强2、联合用药（1）

疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）

毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加1~2种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联333、适量剂量适当以保证疗效和避免毒性病情、用药、复查等最好在医务人员督视下，确保规范治疗344、坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月）

①

初始：较强药物联合治疗6~9个月左右

症状消失、空洞关闭、痰菌阴性

②

巩固疗效：继续用药至少一年。可联合