睾酮对雄性性行为调控机制研究进展

睾酮对雄性性行为调控机制研究进展摘要：就近年来睾酮与雄性行为关系的研究作一综述，着重论述了睾酮对性行为调节可能存在的机制，其中包括睾丸代谢的芳香化假说，雌雄激素受体的作用，性行为调节的快速机制，睾酮、一氧化氮和多巴胺三者对性行为调节的关系以及睾酮可能起作用的脑区。关键词：睾酮性行为雌二醇受体睾酮（T）是主要的男性性激素，主要由的睾丸间质细胞分泌。早期的研究发现，雄性大鼠阉割后插入延时在阉割不久后开始延长，且射精前插入次数在阉割后急剧减少。阉割后性行为的消失依据严格的顺序：首先射精停止，然后插入停止，最后是骑跨消失。而T注射按照相反的顺序恢复性行为，这说明了T能调节雄性性行为。所以，T对调节性行为的机制一直是研究热点，本文就这一方面的研究作一综述。一、睾酮代谢对性行为的调节1.睾酮调节的芳香化假说T一方面，可由芳香化酶P450转化为17β雌二醇（E2）；另一方面，可由5α-还原酶转化为二氢睾酮（DHT），然后分别通过雌激素受体α、β（ERα、ERβ）和雄激素受体（AR）调控雄性个体的性行为。早期的研究表明，在大鼠中E2能够恢复阉割大鼠大多数的交配反应。此外，皮下注射芳香化酶抑制剂和ER抑制剂能够抑制T对阉割雄鼠的性行为的恢复。相反，DHT和不能芳香化的雄激素methyltrienolone不能恢复或维持阉割雄鼠的交配行为。由此在20世纪70年代提出了睾酮对性行为调节的芳香化假说：睾酮主要通过芳香化转化为雌二醇来调节雄性个体性行为。但是，E2并不足以维持所有的性行为。与T处理或E2+DHT处理的阉割大鼠相比，E2处理的阉割大鼠不能射精或射精次数很少。此外，AR拮抗剂flutamide抑制T在阉割大鼠中恢复交配行为的能力。因此性行为的完全表现需要雌激素和雄激素的共同参与。2.雌激素受体和芳香化酶的基因研究ERα基因敲除（ERαKO）小鼠骑跨正常，但插入减少，而射精几乎消失；而阉割ERαKO小鼠用T处理或用高于正常剂量的DHT处理显示骑跨能力的部分恢复，但为未出现射精。与之相反，ERβ基因敲除（βERKO）小鼠表现出正常的性行为。芳香化酶基因敲除（ArKO）小鼠表现出骑跨，插入和射精的损伤；而苯甲酸雌二醇（EB）和EB+丙酸二氢睾酮（DHTP）注射后能够很好的重建ArKO小鼠的性行为。以上实验表明，在小鼠中ERα和芳香化酶在性行为调控中其重要作用。而在人类个案研究中，一例芳构化酶基因突变男性的性功能丧失，而使用E2而不是T明显改善了其性功能。因此，在人类中T可能通过转化为E2后调节性行为。3.睾酮性行为调节快速机制的研究近来发现，T对性行为的调节存在着快速机制。有性经验大鼠阉割后3周后使用E2处理，35分钟内大鼠骑跨频率增，骑跨延时降低。雄性阉割鹌鹑注射E2后也发现性行为快速地激发，最大激发发生在注射后15分钟左右。进一步研究发现，皮下注射芳香化酶抑制剂Vorozole在15～60分钟内降低雄性鹌鹑骑跨的企图并增加骑跨延时，但不影响其他的性行为指标。而在小鼠中芳香化酶抑制剂能够在10～20分钟内，完全抑制正常小鼠的骑跨和插入，但不影响使用E2处理的ArKO小鼠的性行为。以上实验说明可能存在非雌激素受体调节的快速调节机制，通过雌激素的快速增加和减少，能够调节雄性性行为。二、睾酮通过与多巴胺的作用调节雄性行为1.睾酮与多巴胺多巴胺（DA）通过在性行为发生前和过程中的释放来调节在雄性性行为。Hull等首先发现，而雄鼠阉割后T的消失，导致DA释放障碍并伴随着交配行为的消失。随后他们发现，雄性阉割大鼠内侧视前区（MPOA）神经细胞胞外DA的水平小于完整大鼠，而胞内的DA水平大于完整大鼠，DA释放促进剂Amphetamine作用后，阉割雄鼠DA释放量大于正常大鼠。继而其又证实，阉割雄鼠MPOA处DA合成限速酶——酪氨酸羟化酶（TH）数量没有受影响。最后文献又发现雄性大鼠阉割后21天，皮下注射丙酸睾酮（TP），在第十天时随着睾酮对性行为的恢复，DA释放增加。综合以上研究，说明在MPOA处T的存在保证DA的释放；其消失导致DA释放障碍，但不影响DA的合成；恢复T的水平能恢复DA的释放；T通过调节DA的释放参与性行为的调节。进一步的研究发现在MPOA脑区，阉割大鼠使用T，EB+DHTP处理后胞外DA水平正常，且在受到雌鼠刺激时能够正常释放DA。EB处理大鼠胞外DA高于正常大鼠，但在受到雌鼠刺激时胞外DA水平不增加。而DHTP表现出胞外DA水平降低和在受到雌鼠刺激时胞外DA水平不增加。由此，E2参与维持胞外DA的正常水平，而DA释放的调控可能需要雌激素和雄激素的共同参与。2.睾酮与一氧化氮大鼠中一氧化氮（NO）能在MPOA处够通过的第二信使cGMP信号通路增强DA的释放同时抑制其重吸收从而参与调控雄鼠的性行为。与正常雄鼠相比，阉割雄鼠内侧视前核（MPN）NO合成酶免疫反应减小，而T处理后能使之恢复。随后的研究发现，阉割雄鼠使用T恢复其性行为，性行为的恢复伴随着MPOA处NO合成酶免疫反应的增加，而且同时发现NO合成酶免疫反应脑区同时也是AR和ERα的存在脑区。T处理阉割大鼠恢复NO合成酶免疫活动同时也恢复对DA的调控，而E2和E2+DHT同样也表现出相同的效果，但DHT却没有。因此，T可能通过NO介导神经信号通路调控DA的释放，从而调控性行为。三、T起作用的部位1.激素受体和芳香化酶在脑中的分布在大鼠中ERα、β同时大量分布在终纹床核，内侧杏仁核，视前区，而同时少量分布在弓状核，皮质杏仁核，下丘脑腹内侧核，而在下丘脑室旁核，下丘脑视上核，大脑皮质中只有ERβ分布。与之对应的是芳香化酶大量分布在终纹床核，内侧杏仁核内侧视前核，少量分布在下丘脑腹内侧核，皮质杏仁核。雄激素受体分布在内侧视前核，背内侧杏仁核，中央被盖区，终纹床核，前部下丘脑，侧部下丘脑，腹侧，外侧隔，下丘脑腹内侧核，内侧杏仁核和弓状核。2.睾酮与MPOA在MPOA处T通过NO参与的对DA的调节调控大鼠的性行为（见上文）。3.睾酮与下丘脑内侧核（VMN）在VMH中大量分布着雄激素受体，而雌激素受体分布较少。Harding等在雄性大鼠VMN处包埋AR拮抗剂hydroxyflutamide（OHF）后发现其性行为受到抑制。随后他们发现，OHF在VMN前背侧区域对交配行为的抑制效果好于VMN后背侧区，且OHF也能抑制雄性的性动机。继而，他们又发现，阉割大鼠3星期后，在VMN包埋TP两周不能恢复大鼠的交配行为，但能恢复雄鼠性动机。由此，可认为T在VMN处可能通过AR调控大鼠性动机，而对交配行为的调节需要其他脑区的参与。4.睾酮与杏仁核（AMG）芳香化抑制剂Fadrozole处理大鼠的同时在AMG释放E2，雄鼠骑跨和插入的频率未受显著影响，射精频率下降；而未受E2处理雄鼠性行为的全面下降。而阉割仓鼠内侧杏仁核（MEA）用T处理，使50%以上大鼠恢复骑跨，而ER拮抗剂能抑制此性行为的恢复，但不影响恢复性行为的大鼠的数量。这些研究表明，在杏仁核处睾酮通过转化为雌激素调节性行为，但不充分。Cooke等发现，阉割大鼠MEA后背区体积缩小，单个细胞体体积也减小；而E2和DHT处理都能恢复细胞体的大小。因此，AR和ERs在维持MEA后背区正常功能中都发挥作用。?utamide在MEA后背区能够消除雄鼠的雌鼠气味的偏爱，且偏爱的消失不是因为雄鼠无法分辨雄鼠和雌鼠的气味，而在MEA前背区和前背区/后背区外围无影响。综合以上研究说明，在杏仁核主要由雌雄激素共同参与调节雄性性行为，雄激素起作用的部位可能是MEA后背区。综上所述，一方面，E2，T和DHT通过雌雄激素受体调控雄性个体性行为；另一方面，T能通过转化为E2，通过快速机制调节雄性性行为。而且T调节性行为的脑区有多个，包括MPOA、VMN和AMG。在MPOA，T通过NO参与的对DA的调节调控大鼠的性行为。参考文献：[1]OgawaS，LubahnDB，KorachKS，etal.Behavioraleffectsofestrogenreceptorgenedisruptioninmalemice.ProcNatlAcadSciUSA,1997.[2]OgawaS，WashburnTF，TaylorJ，etal.Modificationsoftestosterone-dependentbehaviorsbyestrogenreceptor-alphagenedisruptioninmalemice.Endocrinology，1998.[3]OgawaS，ChanJ，ChesterAE，etal.Survivalofreproductivebehaviorsinestrogenreceptorβgene-deficient(βERKO)maleandfemalemice.ProcNatlAcadSciUSA，1999.[4]MatsumotoT，HondaS，HaradaN.Neurologicaleffectsofaromatasedeficiencyinthemouse.TheJournalofSteroidBiochemistryandMolecularBiology，2003.[5]BakkerJ，HondaS，HaradaN，etal.Restorationofmalesexualbehaviorbyadultexogenousestrogensinmalearomataseknockoutmice.Hormonesandbehavior，2004.[6]CaraniC，RochiraV，Faustini-FustiniM，etal.Roleofoestrogeninmalesexualbehaviour:insightsfromthenaturalmodelofaromatasedeficiency.Clinicalendocrinology，1999.[7]RochiraV，Faustini-FustiniM，BalestrieriA，etal.EstrogenReplacementtherapyinamanwithcongenitalaromatasedeficiency:effectsofdifferentdosesoftransdermalestradiolonbonemineralDensityandhormonalparameters.TheJournalofclinicalendocrinologyandmetabolism，2000.[8]CrossE，RoselliCE.17beta-estradiolrapidlyfacilitateschemoinvestigationandmountingincastratedmalerats.TheAmericanjournalofphysiology，1999.[9]CornilCA，DallaC，Papadopoulou-DaifotiZ，etal.Estradiolrapidlyactivatesmalesexualbehaviorandaffectsbrainmonoaminelevelsinthequailbrain.Behaviouralbrainresearch，2006.[10]CornilCA，TaziauxM，BaillienM，etal.RapideffectsofaromataseinhibitiononmalereproductivebehaviorsinJapanesequail.Hormonesandbehavior，2006.[11]TaziauxM，KellerM，BakkerJ，etal.Sexualbehavioractivitytracksrapidchangesinbrainestrogenconcentrations.JNeurosci,2007.[12]HullEM，DuJ，LorrainDS，etal.Extracellulardopamineinthemedialpreopticareaimplicationsforsexualmot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