肉芽肿性乳腺炎的发病机制和治疗现状

特发性肉芽肿性乳腺炎的发病机制和治疗现状摘要：特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一种罕见的良性慢性炎症性乳腺疾病。通常以乳腺局部肿块伴疼痛、脓肿、痿等症状出现，组织学上以乳腺小叶为中心的非干酪样坏死性肉芽肿为特征。目前，IGM的病因和发病机制尚不明确，暂无统一的治疗规范。本文就IGM的发病机制和治疗现状进行综述。关键词：肉芽肿性乳腺炎；发病机制；治疗现状PathogenesisandtreatmentofidiopathicgranulomatousmastitisAbstract:Idiopathicgranulomatousmastitisisararebenignchronicinflammatorybreastdisease.Itisusuallycharacterizedbyalocalbreastmassaccompaniedbypain,abscess,fistulaandothersymptoms.Histologically,itischaracterizedbynoncaseousnecroticgranulomacenteredonthelobulesofthebreast.Atpresent,thepathogenesisofIgMisnotclear,thereisnounifiedtreatmentstandard.ThisarticlereviewsthepathogenesisandtreatmentofIgM.Keywords:granulomatousmastitis;pathogenesis;treatmentstatus特发性肉芽肿性乳腺炎(idiopathicgranulomatousmastitis,IGM)是一种罕见的的慢性良性炎症性乳腺疾病，又称肉芽肿性小叶性乳腺炎、乳腺肉芽肿性炎、哺乳后瘤样肉芽肿性炎、乳腺瘤样肉芽肿等。该病好发于有哺乳喂养史的育龄期女性，最初由Kessler和Wolloch于1972年首次报道［1］。IGM发病初期多表现为乳房肿块伴疼痛，后可形成脓肿，甚至破溃，形成痿管。组织学上以乳腺小叶为中心的非干酪样坏死性肉芽肿为特征孤由于该病的病因和发病机制尚不明确，治疗方法多样，暂无统一的治疗规范引。目前，主要的治疗方法包括手术治疗、药物治疗、观察性治疗、抗生素治疗等，但治疗周期长及高复发率的特点令临床医师十分棘手，也很大程度上影响了患者的身心健康。笔者通过阅读国内外近几年相关文献，就IGM的发病机制及治疗现状进行总结，以期指导临床。一、IGM的发病机制自1972年首次报道IGM已有40余年，但是IGM的发病机制尚不清楚。许多假说已为人们所关注，包括免疫假说、内分泌假说、细菌致病假说等。1.1免疫假说多数学者认为IGM是由乳腺导管分泌物引起的一种局部自身免疫性疾病，包括体液免疫和细胞免疫⑷。研究表明，IGM病灶内有大量IgG4+浆细胞、CD4+淋巴细胞浸润，证实T细胞介导的细胞免疫、B细胞介导的体液免疫共同参与了疾病的发生、发展和转归⑸。有学者称IGM的发病机理可能是CCL-5的过度表达，潜在的分子机制是与NF-kb通路的激活密切相关【6】。赵阳等人认为，P13K/AKT/mTOR通路的激活、白细胞介素的升高和免疫球蛋白水平的降低均参与了IGM的发病过程⑺。1.2内分泌假说产后乳汁淤积或泌乳素升高致乳腺分泌增多，但因缺乏后叶催产素，不能促使乳汁从乳腺小叶排入输乳管，小叶内分泌物增多，乳腺小叶及导管膨胀扩张，分泌物外溢至小叶结缔组织内引起局部超敏反应，形成小叶肉芽肿炎症：桐。另外，学者Schelfout等在1例IGM患者中发现AAT缺乏，认为AAT缺乏可能会导致IGM发病，但仍需进一步证实问。1.3细菌致病假说随着微生物检测技术的进步，近几年关于IGM合并棒状杆菌感染的报道相继增多［11,12,13］。但是，棒状杆菌如何诱导疾病的发生、发展以及在整个疾病中所扮演的角色尚未明确。研究者推测棒状杆菌感染后可能通过某种机制诱发自身免疫反应，从而诱发IGM并加速乳腺小叶破坏［13］。1.4其他文献报道，有研究者认为乳腺受到口服避孕药、乳汁残留刺激、感染、创伤、化学刺激、吸烟等因素的影响，可能会干扰乳腺导管、乳腺小叶腺泡的发育或者致乳汁分泌淤积在乳腺小叶内，从而导致乳腺小叶肉芽肿反应的发生［14,15,16,17］；Bercot等学者认为IGM的发病机制可能是Nod2基因突变导致中性粒细胞功能缺陷［18］。二、治疗2.1密切观察文献报道，IGM可能是一种自限性疾病，密切监测的预期管理可能是最佳的治疗方式［19］。学者lai发现，经过2年的保守治疗一半患者完全治愈，另一半患者病情稳定；另有学者称，在长达6-12月的密切观察中患者症状会自发改善［20,21］。密切观察仅适用于症状轻、体积小的单灶性病变，需根据疾病的严重程度不断调整治疗方法。hur及其同事根据症状的严重程度对50例IGM进行分层治疗，共观察了8例症状相对较轻的患者（乳腺彩超提示1-2厘米大小的单个病灶），其中7例（88%）治疗成功，1名患者在病灶增至5厘米出现脓肿［22］。2.2药物治疗2.2.1抗生素治疗由于IGM患者的典型表现为受累侧乳房的疼痛、肿胀、红斑，早期往往选择盲目口服抗生素治疗，根据定义IGM是一种非细菌性炎症疾病，因此抗生素治疗通常失败［23,24］。抗生素的治疗应以微生物培养结果作为指导，国内外学者通过取患者病灶脓液可培养出少量棒状杆菌［11,12,13］，但目前对于棒状杆菌的治疗无有效方法［25］。有些患者接受抗生素治疗症状可能会完全缓解，但有些患者会导致脓肿形成，甚至并发窦道和痿管。脓肿形成的患者可首先进行2周的经验性抗生素治疗，一般为对革兰氏染色阳性菌有活性的抗生素，但通常需要通过皮下穿刺抽脓或开放手术引流脓液以及窦道和痿管的手术清创彻底治疗26］。2.2.2糖皮质激素许多研究报告了糖皮质激素治疗和手术治疗结果的一致性，疤痕和创伤性更小，提示激素治疗可能是IGM的首选治疗方法［27,28］。有研究称在没有合并脓肿或感染的情况下，激素可能是主要的治疗方式327］。糖皮质激素在IGM患者的应用，最早是由DeHerthogh等人㈣在1980年提出。当时推荐泼尼松龙使用剂量为每天30mg，疗程至少2个月，这使得患者病变直径明显缩小，但同时出现各种副作用，如体重增加、高血糖和库欣综合征等。后来，Freeman等人［3（提出了一种小剂量泼尼松龙方案：16mg/次bid持续2周，并在2周后逐渐减量，结果2/3的患者治疗失败，并出现激素的不良反应。最近德国学者［31］证实每天1mg/kg泼尼松龙的大剂量疗法的成功，13名确诊为IGM的患者接受激素治疗后完全治愈。目前激素用于治疗IGM已经得到广大学者认可，但最佳应用剂量仍存有争议。笔者所在医疗中心建议泼尼松龙30mg/次bid持续2周，2周后根据临床表现逐渐减量，嘱患者2周进行一次复查，以评估治疗效果和可能的副作用。激素应服用至少2个月，最长不超过6个月，以尽量减少可能出现的副作用。2.2.3免疫抑制剂免疫抑制剂如甲氨蝶吟多用于对激素产生耐药性或激素减量复发的IGM患者。学者们推荐了一种与治疗慢性类风湿病患者相似的低剂量方案：每周服用7.5-25mg甲氨蝶吟，并每日联合适量叶酸肉。最常见的不良反应包括溃疡性口腔炎、白细胞减少症、恶心、腹部不适、过度疲劳、寒战发热、头晕及其抗感染能力下降等。2.2.4抗分支杆菌药物临床上抗分支杆菌药物常用于已出现脓肿、窦道和（或）痿管的IGM患者，为其创造手术条件，避免行全乳腺切除。学者王华[33]等人研究发现，标准剂量抗分支杆菌三联药物（异烟肼0.3g/d、利福平0.45g/d、乙胺丁醇0.75g/d，总疗程6-12月）在治疗IGM是低毒安全、治疗效果确切的，能使大部分患者治愈而避免手术，明显缩小部分患者原发病灶，减少手术切除范围，保留乳腺外形，复发率低。抗分支杆菌药物最常见的不良反应是肝肾损害，因此服药期间应每1-2月复查肝肾功能。2.3手术干预目前认为手术干预主要适用于药物治疗效果不佳或激素治疗禁忌的患者19]，分为局部切除和广泛切除两种方法。单纯无痛型的肿块常建议通过局部切除治疗，而合并痿管的患者需采取广泛切除和长期的全身治疗。手术切除应达到炎性组织的阴性手术边缘，以降低复发率。国内学者候令密等人[34]认为类固醇激素联合手术治疗IGM是较合理的方法，治愈率达93.3%，复发率仅6.7%。笔者所在医疗中心认为：①IGM单纯肿块型可采用保守治疗（观察/药物治疗），可免除手术创伤和术后乳房外形影响，效果不理想可通过局部切除治疗；②IGM肿块合并微脓肿型可先口服糖皮质激素缩小肿块，再行手术治疗，避免切除过多腺体组织破坏外形；③IGM肿块合并脓肿形成（超声检查可见低回声区、无回声区且有分隔）、窦道和痿管型，先行脓肿切开引流，换药同时口服糖皮质激素或抗分支杆菌药物治疗，待肿物缩小后行手术治疗，切除范围缩小，外形满意度提高。三、小结和展望目前IGM的主要治疗方案包括观察随访、药物治疗以及手术治疗等，另有报道称中医中药治疗IGM同样有不错的治疗效果[35,36]，但最佳治疗方案仍未确定。近几年该病的患病率有所增加，特别是在发展中国家，有必要进行全面的多中心性研究，获得更多的数据，以确定该病的发病机制并确定最佳治疗方法。参看文献：KesslerE,WollochY.Granulomatousmastitis:alesionclinicallysimulatingca-rcinomaJ].AmJClinPathol,1972,58（6）:642-646.OzsenM,TolunayS,GokgozMS.GranulomatousLobularMastitis:ClinicopathologicPresentationof90CasesJ].TurkPatolojiDerg,2018,34（3）:215-219.MahmodlouR,DadkhahN,AbbasiF,etal.Idiopathicgranulomatousmastitis:dilemmasindiagnosisandtreatmentJ].ElectronPhysician,2017,9(9):5375-5379.YaghanR,HamouriS,AyoubNM,etal.AProposalofaClinicallyBasedClassificationforIdiopathicGranulomatousMastitis[J].AsianPacJCancerPrev,2019,20(3):929-934.ZenY,KasaharaY,HoritaK,etal.InflammatorypseudotumorofthebreastinapatientwithahighserumIgG4level:histologicsimilaritytosclerosingpan-creatitisJ].AmJSurgPathol,2005,29:275e278.[6]Wang乙WangN,LiuX,etal.BroadleafMahoniaattenuatesgranulomatouslo-bularmastitisassociatedinflammationbyinhibitingCCL5expressioninmacrophage-sJ].IntJMolMed,2018,41(1):340-352.赵阳，王西京，张淑群，等.PI3K/AKT/mTOR通路及免疫球蛋白参与的肉芽肿性小叶乳腺炎发病机制研究J].中国医药导报，2018,15(30):8-10.BaslaimMM，KhayatHA，Al-AmoudiSA.Idiopathicgranulomatousmastitis:aheterogeneousdiseasewithvariableclinicalpresentationJ].WorldJ.Surg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