生物药剂学与药物动力学：第十一章 非线性药物动力学

第十一章非线性药物动力学NonlinearPharmacokinetics一、概述

线性药物动力学:其基本特征是血药浓度与体内药量(包括各组织间的转运量)成正比,药物的体内过程属于一级速度过程,可以用线性微分方程组来描述,半衰期与剂量无关是一常数。非线性药物动力学:有些药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变(p249表11-1),因此也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学㈠、非线性药物动力学的特点动力学方程服从米氏方程。AUC和稳态平均血药浓度与剂量不成正比。消除半衰期随剂量增加而延长。其它药物可能与其竞争酶或载体系统，影响其动力学过程。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。㈡﹑非线性药物动力学药物(p250表11－2）二、Michaelis-MentenEquation（一）、米氏方程的动力学特征(Km米氏常数、Vm理论最大速度)1、当Km>>C时，米氏方程可简化为：（线性动力学）2、当Km<<C时，米氏方程可简化为：（恒速释放）㈡如何判断药物是否具有非线性动力学性质苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血药浓度：10~20ug/ml治疗所需浓度

20~30ug/ml出现眼球震颤

30~40ug/ml出现运动失调

>40ug/ml出现共济失调和精神症状当血药浓度在10~18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%,Css增加60%

生物利用度F%Css(ug/ml)90%10100%16

增加%60%三、血药时关系式及各参数的计算

（一）、血药时关系式(书p252式11-1）（二）、Km和Vm1、如用Cm/(-C/t)对Cm作图，斜率＝1/Vm，截距＝Km/Vm。2、如用1/(-C/t)对1/Cm作图，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm。即有：3,用对作图斜率＝-Km

截距＝Vm例：某药具单纯非线性消除，静脉注射100mg后在各时间的血药浓度如下，求Km，Vm。解:取(1,17.4与2,14.9),(2,14.9与4,10.5),(4,10.5与6,6.80),(6,6.80与8,4.03),(8,4.03与10,2.18)五个点，用1/(-C/t)对1/Cm作图，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，(1,17.4与2,14.9)的如此求出其它各点的值，经一元线性回归，求得：r=0.99991,斜率b＝2.5944,截距a＝0.2444，斜率＝Km/Vm，截距＝1/Vm，故Vm＝1/a=1/0.2444=4.092(ug/ml)h-1.Km＝bVm=2.5944×4.092=10.616(ug/ml)（三）、Cl、t1/2、V求算

1、单具有非线性消除过程的药物当Km>>C时，当Km<<C时，（1）Cl（2）t1/2将米氏方程重排：当t=t1/2时，则当用药量小时，即C0<<Km，则符合线性规律。当用药量大时，即C0>>Km，t1/2依赖于浓度，随剂量的增加而延长。

t1/2=C0/2Vm如阿斯匹林：剂量0.25g1.0g1.5gt1/23.1h7h8h可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线，不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。2、对于线性消除兼有非线性过程时，药物的清除率(1)、Cl:(2)、t1/2：（四）、血药时曲线下面积当Km>>C0/2时，当Km<<C0/2时，

非线性动力学药物曲线下面积与剂量的平方成正比，而线性动力学AUC0→∝与剂量的一次方成正比。(五）、Css稳态血药浓度（静滴Css随C增大而增大）具有非线性动力学性质的药物，当多次给药达到稳态时，其药物消除速度和给药速度(剂量与给药时间间隔的比值)等，即上式表明当增加剂量时，将使稳态血药浓度以高于按比例的增加。如临床上用水杨酸盐:剂量:0.5g/8h→1.0g