药品生产与GMP知识

药品生产与GMP知识第一部分GMP概述■在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则；■是一套保证药品质量的、系统的、科学的全面质量管理制度；■不仅通过检验证明达到质量要求，而且通过全面管理和严密监控获得预期质量。■可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是英文名GoodManufacturing PracticeforDrugs的缩写；直译：“优良的药品生产实践”；我国，“药品生产质量管理规范”现行版本：98修订版规范的编制依据： “中华人民共和国药品管理法”GMP起源与国外，它是由重大的药物灾难作为催生剂而诞生的。磺胺酗剂事件1935年磺酰胺（前体物）红色百浪多息； 1937年USA药剂师--磺胺酗剂--300人急性肾功能衰竭，107人死亡。（二甘醇草酸），美国38年修改了《联邦食品药品化妆品法》。20世纪最大的药物灾难20世纪50年代后期，德国药厂一镇静药一出售后6年间一28个国家，畸形胎儿12000余例（其中西欧6000-8000例，日本约1000例）另外多发性神经炎1300例。原因：1、未经过严格的临床前药理实验；2、药厂隐瞒了不良反应报告；1962年，美国国会对《食品、药品和化妆品法》进行了重大修改；提出三方面的要求：1要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的。2要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。3要求制药企业实施药品生产质量管理规范。1963年，美国颁布了世界上第一部GMP二、GMP三大目标要素1、 将人为的差错控制在最低的限度⑴在管理方面质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。⑵在装备方面各工作间要保持宽敞，消除妨碍生产的障碍;不同品种操作必须有一定的间距，严格分开2、 防止对药品的污染和降低质量⑴在管理方面操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非生产人员进入工作间等。⑵在装备方面防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降菌的检查，定期灭菌等。3、 保证高质量产品的质量管理体系⑴在管理方面质量管理部门独立行使质量管理职责;计量器具的定期校验;有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。⑵在装备方面采用先进设备及合理的工艺布局；为保证质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。三、GMP的基本原则⑴药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。⑵操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。⑶应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。⑷应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。⑸所有生产加工应按批准的工艺规程进行。⑹确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。⑺符合规定要求的物料、包装容器和标签。⑻合适的贮存和运输设备。⑼全生产过程严密的有效的控制和管理。⑽应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证。（11）合格的质量检验人员、设备和实验室。（12）生产中采用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。（13）采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部历史。（14）对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度。（15）建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统。（16）了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。⑰对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二部分GMP内容第1章总则《规范》的编制依据：《药品管理法》总则性质和适用范围§1、性质：《规范》是药品生产和质量管理的基本准则。它体现了对药品生产全过程的控制要求。对于生产企业，《规范》的要求是强制性的。规范》基本控制要求§3、适用范围⑴药品制剂生产的全过程各种药品制剂生产，从原辅材料入库到成品销售的全过程，都应遵照《规范》的要求。⑵原料药生产中影响成品质量的关键工序一般指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。第2章机构与人员主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。生产企业应建立的机构和配备的人员应建立与药品生产、质量管理相适应的职责明确的管理机构。并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。■主管生产和质量的负责人：大专以上生产和质量部门的负责人：大专以上培训和考核第3章厂房与设施说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。1、防止昆虫等进入厂房2、 厂房内表面的设计和施工（洁净室内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形）3、 洁净室（区）设施的设计和安装：管道、灯具、风口等设施，应考虑使用中避免出现不易清洁的部位4、 洁净室（区）的照明：主要工作室的温度宜为300勒克斯5、 洁净室（区）的空气净化：微生物数和尘粒数应定期监测6、 洁净室（区）的压差：洁净级别不同的相邻房间的静压差大于5帕，洁净室与室外大气的静压差应大于10帕7、 洁净室（区）的温度和相对湿度：温度控制在18-26°C，相对湿度控制在45%-65%8、 洁净室（区）的水池和地漏：不得对药品产生污染9、 洁净室（区）人员和物料的出入：物料：气闸间、传递窗药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级洁净度级别尘埃最大允许数（个微生物最大允许数0.5pm5pm浮游菌沉降菌100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000—1510、中药材生产的厂房和设施：良好的通风、除烟、除尘、降温设施；除尘、排风设施设备1、 注射用水的储存可采用80C以上保温、65C以上保温循环或4C以下存放2、 生产和检验的仪器仪表和量具：定期校验3、设备应标明状态标志，设备定期维修、保养和验证4、设备管理记录：专人管理，均应有使用、维修和保养记录第5章物料强调避免混淆，保证生产中所用物料都要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。1、物料应建立购入、储存、发放、使用等管理制度2、中药材应按质量标准进行购入、其产地应保持相对稳定3、物料的存放管理固体、液体原料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其他物料；炮制、整理加工后的净药材应使用清洁容器或包装并与未加工、炮制的药材严格分开4、特殊药品存放管理：双人双锁、专柜存放5、物料的储存期限：无规定使用期限的，一般不超过3年6、标签、使用说明书的保管和领用：标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。标签要计数发放，领用人核对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。标签发放、使用、销毁应有记录。第6章卫生本章涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。强化卫生管理。1、卫生管理制度：制定并由专人负责2、清洁规程3、生产区的非生产物品和废弃物4、更衣室、浴室和厕所5、 工作服及其洗涤洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。6、 洁净室（区）的人员控制7、洁净室（区）人员的要求进入洁净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。8、洁净室（区）的消毒9、生产人员的健康档案第7章 验证本章对验证的范围、内容，验证的程序及验证文件的管理做了明确的规定。1、验证的主要步骤2、验证对象和再验证3、验证工作程序4、验证文件验证内容药品生产过程•:•空气净化系统工艺用水系统生产工艺及其变更设备清洗主要原辅材料变更无菌药品生产过程的验证内容还应增加/灭菌设备药液滤过及灌封（分装） 系统>验证：证明任何程序、生产程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文 件证明的一系列活动。第8章文件作为《规范》中软件建设的重要环节，制订文件管理制度，实施有效管理。1、 主要管理制度和记录2、生产管理的主要文件：生产工艺规程、岗位操作法或标准操作过程、批生产记录3、质量管理的主要文件：药品的申请和审批文件、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程、批检验记录4、文件管理制度5、文件编制要求第9章生产管理本章是规范的重要组成部分，强调了工艺规程、生产记录的严肃性，并对其执行提出了要求。1、更改文件程序生产工艺规程、岗位操作法、SOP2、 物料平衡3、批生产记录批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改处签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。4、 生产批号在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均应编制生产批号。5、 防止生产中药品污染和混淆的措施1.生产前应确认无上次生产遗留物；2.应防止尘埃的产生和扩散；不同产品品种、规格的生产操作不得在同一生产操作间同时进行；有数条包装线同时进行包装时，应采取隔离或其它有效防止污染或混淆的设施；生产过程中应防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起的交叉污染；5.每一生产操作间或生产用设备、容器应有所生产的产品或物料名称、批号、数量等状态标志；6、 拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应做微生物检查。6、工艺用水7、批包装记录内容1.待包装产品的名称、批号、规格；2.印有批号的标签和使用说明书以及产品合格证；待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；已包装产品的数量；5.前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；本次包装操作完成后的检验核对结果、核对人签名；7.生产操作负责人签名。8、清场工作生产过程技术管理的重要环节是：工艺技术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理生产管理中的术语⑴物料：原料、辅料、包装材料等。⑵物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑允许的正常偏差。⑶批号：由于识别，批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。⑷工艺用水：药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。5纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。⑹工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。第10章质量管理重点对质量管理部门的主要任务和权限作了规定。1、质量管理部门的设置人员、场所、仪器、设备）2、质量管理部门的主要职责1.制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制定取样和留样制度；2.制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；3.决定物料和中间产品的使用；4.审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；5.审核不合格品处理程序；6.对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数；8.评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据；9.制定质量管理和检验人员的职责3、对主要物料供应商审计与评估质量管理中的术语⑴待验：物料在允许投或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态第11章产品销售与收回强调批销售记录，也对退货记录作了规定。1、销售记录根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回。销售记录内容应包括：品名、剂型、批号、规格、数量、收货单位和地址、发货日期。2、销售记录的保存期限销售记录应保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其销售记录应保存三年。3、药品的退货和收回药品生产企业应建立药品退货和收回的书面程序，并有记录。药品退货和收回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和收回单位