药学本科毕业论文

蚌埠医学院毕业论文题目：富马酸伊布利特的化学工艺探究姓名：张俊专业:药学学号：指导教师：霍强蚌埠医学院教务处制3月20日目录ﻩ 一:中文摘要………………….二：英文摘要…………………．三:论文正文序言…………….．试验材料……………………试验思绪…………..试验措施……………结论……………．参照文献………四：道谢………..富马酸伊布利特的化学工艺探究 张俊(蚌埠医学院药学系06级，蚌埠23303０)ﻩ 【摘要】：目的:探索出一条制备抗心律失常药物-富马酸伊布利特的化学合成措施,从而减少其合成的成本，优化其合成的工艺与路线。措施：以苯胺作为起始原料,总共通过了磺酰化反应、傅克反应、缩合反应、还原反应以及成盐反应等共六步化学反应合成了抗心律失常药物-富马酸伊布利特,总收率为32%（以甲磺酰苯胺计)。其化学工艺操作比较简便,并且此法收率比较高，原料较轻易得到，并且合用于工业化生产。成果:该种合成措施原料轻易获得，化学合成工艺路线比较短，总收率较老式工艺高,并且合适于工业化生产。【关键词】:抗心律失常药物；富马酸伊布利特;化学工艺;合成。ＩｂutｉlideFumａｒateeｘｐｌorethecｈｅmｉcalpｒocｅssesPuｒｐｏsｅｓ:Toeｘploreaprepaｒaｔionｏfantｉ－arrhyｔｈmicdｒugｓ，IbutilideＦumaraｔeChemiｃalSyntｈeｓis，theｒebyreducingtｈecostofiｔssynthesis，optiｍizethesyｎthesispｒｏｃessandrｏuteMeｔhｏd:Anilｉneastheｓtarｔｉngｍaterial,Afｔeratotａlofsuｌｆｏnａtionreａctioｎ,Ｆrｉedeｌ－Craftsreaｃtion,coｎdeｎsａtｉonreaｃｔｉon，ｒeｄucｔionreａctionａndtｈeｒeactionofsaｌtintoａｓix－sｔepｃｈeｍicaｌreａctｉoｎｓynthesｉsoｆanti-ａrrhｙthmicdruｇs-IｂutilideFumarａte,ｗｉtｈａtotａlｙｉeｌdof３2％（inＡsｕlfonｙlaniliｎeｄollars).Ofｉtsｒeｌativelysimplecｈemicalproｃessｏperatiｏn，bｕtaｒelatｉｖｅlｙｈighyieｌｄoｆｔhisｍethoｄ,rawｍatｅｒｉalsｍｏrｅreadｉlyaｖaｉｌable,andｉtaｐpliｅstoｉnｄustrｉalｐroduｃｔiｏｎ.Ｒｅｓuｌts：Tｈekindsofｍatｅｒiａlsｒeａdｉlyaｖaｉlａｂlesｙntｈeｓismethods,ｃhemｉcaｌsyntｈesiｓoｆrｅlatiｖelｙｓhorｔroute,tｈetoｔalyieｌｄishigherthaｎthｅtrａdｉtionalｐroｃｅｓｓ,aｎdｉssuitablefｏrindustrｉalproduction.序言：继续寻找安全且有效的抗心律失常药物仍然是目前心血管药物研究领域中的重要任务之一。心房颤动(房颤）、心房扑动(房扑）在临床上是非常常见的心律失常。房扑、房颤可以引起心悸等症状。房扑、房颤伴有迅速心室率时可以引起血流动力学的变化,使血压减少，并且使冠状动脉灌注量减少。长期的房扑、房颤很轻易使心房内产生血栓和血栓脱落现象。［１］房扑、房颤还可以引起心脏构造的变化(例如心房的扩大、心室变得肥厚等等),使得器质性心脏病情加重。目前使房扑、房颤复律尤其是迅速复律的药物尚且较少。近年来的研究表明新型抗心律失常药物-富马酸伊布利特(ibutiｌｉdｅfumaｒatｅ）是一种速效、安全的抗心律失常药物,富马酸伊布利特(ibｕtiｌｉｄeｆumarate）是一种新近推出的Ⅲ类抗心律失常药物,但其作用机制与其他的Ⅲ类抗心律失常药是截然不一样的，更与其他类抗心律失常药物的作用机制不相似。它既是β-肾上腺素受体拮抗剂的同系物,又是一种甲基磺胺类化合物。富马酸伊布利特仅供静脉注射,重要用于迅速转复心房颤动(房颤，AF）/心房扑动(房扑，ＡＦL）,尤其在治疗房扑方面效果更为明显。尤其对迅速终止房扑、房颤疗效比很好。同步，伊布利特也是美国ＦＤA第1个同意的静脉应用治疗房扑、房颤的药物。富马酸伊布利特(ibutｉｌideｆumarate)是由美国普强企业(Pharｍacia&UｐｊｏｈnCo1）研制开发出的一种新型离子通道活性IＩI类抗心律失常药物，其重要适应症为转复近期(病程≤９0ｄ)发生的心房颤动或心房扑动,转复成功率高于胺碘酮、普罗扑酮、普鲁卡因酰胺和索他洛尔。化学名为（±)－Ｎ-[与４-[4-（乙基庚基氨基)-1-羟丁基］苯基]甲磺酰胺富马酸盐。该药物于１996年初次在美国上市,其商品名为Conｖｅｒt,另在德国等１1个国家上市。［2]在临床上,其注射液重要应用于心房颤动的治疗以及心房扑动的转复。富马酸伊布利特具有延长复极的作用，因此一般将其归入第Ⅲ类抗心律失常药物。体外动物试验成果表明富马酸伊布利特可以延长兔心室肌的有效不应期,当富马酸伊布利特浓度为1０-9ｍｏl/L时，可以延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间。整体动物试验成果表明了富马酸伊布利特可以终止犬动物模型的持续房扑和房颤,延长ＱＴ时间。富马酸伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并减少室颤时除颤阈值。当富马酸伊布利特剂量为0.0３mg／kg时可以延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室的有效不应期、右室单相动作电位的时间以及校正的QＴ时间(QTc)。一项研究表明富马酸伊布利特可以使得右房有效不应期从202.2ms延长到268.９ｍs,右房单相动作电位时间从２4２.1ms延长到３23.6ms,右室有效不应期从234．5ｍｓ延长到２83.0ms，右室单相动作电位时间从2６７．７ms延长到340.2ms,QＴc时间从４18.2ｍｓ延长到514.6ｍs。与索他洛尔不一样的是,富马酸伊布利特在多种心房起搏频率下均可延长心房不应期。临床研究表明富马酸伊布利特起效快,在10分钟内迅速静脉滴注富马酸伊布利特0.０3mg/kg时或在8小时内缓慢静脉滴注0.１mg/kg时,可以使ＱＴｃ时间延长38%～4３%。ＱTc延长的幅度与富马酸伊布利特的血浆浓度成正有关。伊布利特对ＱRS时间没有明显的影响。本药对心率、血压及其他血流动力学指标同样无明显的影响。富马酸伊布利特不具有明显的负性肌力作用。静脉滴注本药后，原有心功能不全者的心输出量、肺动脉压以及肺毛细血管楔嵌压等均没有明显的变化。临床应用成果对富马酸伊布利特的临床研究开始于20世纪9０年代初。在19９1年,DｉＭaｒco采用安慰剂对照的措施，采用富马酸伊布利特治疗了17例持续房扑和1９例持续房颤的患者，起始的剂量为0.005mg/kg，在１0分钟内滴完,无效者隔５分钟后再滴注0．01mg/kg。仍然无效者隔5分钟后再次滴注富马酸伊布利特０.02mg/kg。本药的剂量为0.００5mg/kg时，有1０％的患者转变为窦性节律，合计剂量为０.０15mg/ｋg时,50%患者转变为窦性节律，当合计剂量为0.０３5ｍg/kg时，有90％的患者转变为窦性节律。所有的患者QTc时间均有不一样程度的延长。通过这个试验，可以清晰的体现出富马酸伊布利特在转复房颤房扑治疗中的有效性［３]。富马酸伊布利特(IbutiｌideFuｍarａte)药物可以变化心律失常发作、克制心律失常激发原因，富马酸伊布利特具有良好的应用前景以及重要的学术价值。试验材料:试验思绪:老式的合成路线大多数是以甲磺酰苯胺作为起始的原料,在无水三氯化铝的催化下,与丁二酸酐通过Friedｅl-Ｃｒafts反应制得4－氧代-4-(4－甲磺酰胺基苯基）丁酸，4－氧代-４-(4－甲磺酰胺基苯基)丁酸在N,N-二环己基碳二亚胺和1－羟基苯并三唑的催化下与N-乙基庚胺发生缩合反应得到苯基丁酰胺，通过四氢铝锂的还原之后,再与富马酸发生成盐反应,从而制得了抗心律失常药物-富马酸伊布利特，总收率为17.6%。[４]以上所述合成路线为本文基础，在此基础上,本文对各步反应条件进行了优化与改善。本文是以苯胺作为起始原料,通过苯胺、甲磺酰氯、甲苯三者反应直接制得甲磺酰苯胺，很大程摄氏度的处理了目前国内市场上尚无甲磺酰苯胺工业品供应的问题；老式工艺以二硫化碳作为反应溶剂,无水AlCl３作为反应催化剂来进行Fｒiedeｌ-raftｓ反应，收率为4０%，而本文则改用二氯甲烷作为反应溶剂,并在油浴回流的条件下反应２4ｈ,收率可到达52.7%;老式的化学工艺大都是采用正庚胺经亚磷酸二乙酯保护后,与溴乙烷进行N-烃化反应，然后再在酸性条件下发生水解反应除去保护基来制得溴庚烷。［5]不过,正庚胺目前在国内市场上尚无生产,并且其进口产品的价格又非常之高。相比之下，本文采用乙胺盐酸盐和溴庚烷、氢氧化钠、无水乙醇直接制得溴庚烷，大大减少了其合成成本，并且使其合成环节愈加简朴与合理。[6］试验措施:甲磺酰苯胺的合成将苯胺(150g,１.61ｍol）加入１0０0ml的三颈瓶内，在冰浴条件搅拌下加入甲苯50０ｍl，并且控制反应温度保持在6０摄氏度如下,然后,滴加甲磺酰氯(92.２5g,０．805mｏl）,5分钟后，溶液变得浑浊并且颜色变得较浅。滴毕后,有大量的白色固体出现,此时搅拌较为困难,在室温条件下搅拌3小时,并于第二日处理反应后的产物，将其过滤，并用水充足洗涤三次，干燥之后，得到白色固体95ｇ(收率为71．４%)。熔点为９2摄氏度-95摄氏度,以熔点与薄层层析(GF254硅胶板,二氯甲烷：甲醇/50:１为展开剂）来控制产品的质量。该步反应的化学反应式如下图所示:2.Ｎ-乙基庚胺的合成向１000ml的三口烧瓶中加入乙胺盐酸盐(8１.5g,０.5mｏl），无水乙醇200ml,在冰浴搅拌的条件下使温度降至1０摄氏度如下,分三次加入氢氧化钠共4０ｇ，加毕之后，出现白色乳状物并且此时搅拌困难。搅拌2小时,将其过滤,将滤液转入到另一种洁净的1000ml三口瓶当中，加入溴庚烷(89.5g,０.5mol)，混合液的颜色为浅黄色，在室温条件下搅拌一周。先在６0摄氏度的条件下减压蒸去乙醇等低沸点溶剂，（若室内温摄氏度比较低，残留物为固体物）向剩余物中加入200mL10%的氢氧化钠溶液溶解，上层为橙黄色的油状物,下层为水相。[7］用一种１０00ｍl的分液漏斗进行分液，保留其有机相。然后对有机相进行油浴加热，控制其外温为140摄氏度,减压蒸馏，搜集1１6摄氏度时的馏分（搜集温摄氏度视当时真空摄氏度而定)２８g。该步反应的化学反应式如下图所示:CH3CＨ２NH2＋CＨ3（ＣＨ2)5CH2ＢrＣ2H５NHC７Ｈ15+HBr3.苯基丁酸的合成在装有机械搅拌、冷凝管（连有干燥管)，温度计的1000mｌ三口瓶中加入二氯甲烷７50ｍl，在不停搅拌的状态下加入无水三氯化铝270g,冰浴降温直至0摄氏度,加入丁二酸酐（54g,０.54mol),搅拌３0分钟后，分两次加入甲磺酰苯胺（90g,0．５25ｍoｌ),再搅拌30分钟之后,将冰浴撤去，并在油浴环境的条件下回流２4小时，于第二日处理反应物，倾去二氯甲烷后,将冰水缓慢地倒入到反应瓶中，并在冰浴中搅拌成为灰白色浆状物,抽滤得到灰白色固体。用水洗两次（３２5ml*2）,用1０%的碳酸钠溶液将白色固体溶解,调整ＰH值到１0得到咖啡色的滤液。抽滤，滤液采用二氯甲烷萃取共两次（１50*２），保留其水相，用浓盐酸调整ＰH值到1得到白色浆状物,抽滤，用水充足洗涤,得到白色固体。在90摄氏度的真空条件下干燥后,得到75g,收率为5２．7%。熔点为1９8摄氏度－200摄氏度，以熔点来控制产品的质量。该步反应的化学反应式如下图所示:4．苯基丁酰胺的合成（1)向已加入苯基丁酸（48g，0.1７7mｏl）的三口瓶中加入四氢呋喃400ml、冰浴搅拌降温直至５摄氏度。加入１-羟基苯并三唑（23.8g,０.177mol),Ｎ,Ｎ－二环己基碳二亚胺（DCＣ）６0ｇ,在冰浴条件下搅拌1小时,再加入乙基庚胺（３3ｇ,０.２27mol），冰浴条件下搅拌3０分钟后，将冰浴撤去,室温条件下搅拌过夜。于第二日处理反应产物,过滤，采用四氢呋喃洗涤滤饼,待滤液至50摄氏度时浓缩至干，用5０0ml的二氯甲烷溶解浓缩后的产物,依次用5％的盐酸、5%的碳酸钠溶液各20０ml，洗涤两次,水洗两次,采用无水硫酸钠干燥。干燥后过滤,并浓缩滤液,采用无水乙醇500mｌ溶解结晶一次,将所得固体烘干之后,得到白色固体5０g,收率为４7.8％。（2）硅胶柱层析提纯将2０0g硅胶直接加入一色谱柱，然后在其中加入５0ｇ苯基丁酰胺固体,用二氯甲烷作为流动相冲注。当有样品流出得时候，用一锥形瓶接受样品，薄层层析（ＧF2５４硅胶板,二氯甲烷作为展开剂)分析所接样品的纯摄氏度，出现单一斑点，为所回收样品。搜集完毕后,浓缩至干,得到油状物(颜色较柱层析前浅）50g,用乙酸乙酯与石油醚(60摄氏度-90摄氏度）(８0mｌ：80mｌ)溶解,室温条件下结晶，过滤,并用石油醚洗涤两次，抽干，真空干燥（50摄氏度)三小时。得到灰白色固体22ｇ，测熔点：１03.4摄氏度-10４.5摄氏度。以熔点与薄层层析(GF2５4硅胶板。二氯甲烷作为展开剂）来控制产品的质量。[8]该步反应的化学反应式如下图所示：5.伊布利特的合成向冰浴搅拌条件下的盛有160ｍｌ四氢呋喃的100０ml三口瓶中加入四氢铝锂5．7g，降温至0摄氏度，滴加溶有酰胺的四氢呋喃（20g/1６０mｌ)．滴加完毕后，在0摄氏度温度下搅拌3小时,滴加饱和酒石酸钾钠溶液直至没有气泡产生，然后再加入等倍量体积的水，溶液呈浅黄色，放置过夜,于第二日处理反应产物。过滤得到黄色滤液，用400ml乙酸乙酯萃取，保留其有机相,并用水洗三次,采用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压蒸去乙酸乙酯得到油状物1５g，收率为77．3%。以薄层层析（GF2５4硅胶板，以乙酸乙酯作为展开剂,酰胺斑点在上，伊布利特斑点在下)来控制产品的质量。该步反应的化学反应式如下图所示：6．成盐反应将１5g样品与富马酸以2.2:1的摩尔比在无水乙醇中发生成盐反应。溶解，在室温条件下搅拌一小时,ＴLC控制反应完全后，减压浓缩除去乙醇后,再加入90ml丙酮溶解，采用活性炭脱色,过滤。冷却至室温，放入冰箱析晶,在真空干燥后得到白色粉末状固体10g。再将白色粉末状固体10g用２00ml丙酮溶解后，缓慢降温，于室温静止放置。在第二日缓慢倾去上层的浑浊液,将紧贴于瓶壁的固体刮下,真空烘干，得到白色块状固体2g。测得其熔点:１１5