关注糖皮质激素引起的骨质疏松

新指南，新启示

关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因HANSENLB,VONDRACEKSF.Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis[J].AmJHealthSystPharm,2004,61(24):2637-2654.80年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系1932年，美国神经外科医生HarveyCushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响CushingH.BullJohnsHopkinsHosp1932,50:137–95.CurtisPH,etal.JAMA1954,156:467–9.进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南》（2006）AmericanCollegeofRheumatologyadhocCommitteeonGlucocorticoid-inducedOsteoporosis(2001)Recommendationsforthepreventionandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosis:2001updateRoyalCollegeofPhysicians(2002)Glucocorticoid-inducedosteoporosis.Guidelinesonpreventionandtreatment.BoneandToothSocietyofGreatBritain,NationalOsteoporosisSocietyandRoyalCollegeofPhysiciansScientificAdvisoryCounciloftheOsteoporosisSocietyofCanada(2002)ClinicalpracticeguidelinesforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinCanada.(2006)Evidence-basedguidelinesforthepreventionandtreatmentofglucocorticoidinducedosteoporosis:aconsensusdocumentoftheBelgianBoneClub.(2006)ReviewandevaluationoftheDutchguidelinesforosteoporosis(2007)EULARevidencebasedrecommendationsonthemanagementofsystemicglucocorticoidtherapyinrheumaticdiseasesSubcommitteetoStudyDiagnosticCriteriaforGlucocorticoid-InducedOsteoporosis(2005)Guidelinesonthemanagementandtreatmentofglucocorticoid-inducedosteoporosisoftheJapaneseSocietyforBoneandMineralResearch(2004).糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状JClinEndocrinolMetab97:0000–0000,2012一项加拿大的人群研究（n=17736），年龄20岁以上，使用医学数据库评价1998年-2008年间糖皮质激素治疗患者的骨质疏松检查和治疗现状2010-2012年两项新的GIOP指南发布JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)<10mg/天>10<20mg/天>20mg/天121086420糖皮质激素对松质骨影响大糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310．vanStaaTP,LeufkensHG,CooperC.OsteoporosInt.2002;13(10):777-87.糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(3)糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制

GC1,25(OH)2D3降解增加

TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调细胞内CaBpD9KmRNA水平下降PMCA1b表达下调钙吸收减少，血钙降低PTH骨吸收降低，骨质疏松Kidneyint,2004,66:1082-1089中华实验外科杂志.2008,25:1178-1180糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，GC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松OsteoporosInt,2007,18:1319-1328糖皮质激素使性激素分泌减少Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.张秀珍.主编上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积HumGenet,2010,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2005,13:23-27糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过IGF-1，激活GSK3β等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关糖皮质激素对骨骼的直接作用WeinsteinRS.NEnglJMed.2011;365(1):62-70.糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质影响Wnt/β-catenin信号传导通路，促成骨细胞凋亡GC抑制LRP5的表达通过对抗Wnt/β-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖γ2（PPARγ2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.Krishnan,V.etal.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，促进破骨细胞的表达GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；糖皮质激素对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收2010年，Weinstein报道了新的作用机制：

糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564–570糖皮质激素使骨血管生成减少RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564–570糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮质激素导致骨微观结构的改变骨质疏松

严重骨质疏松

正常CourtesyDr.A.BoydeSilvaMJ,GibsonLJ.Bone.1997;21:191-910%骨密度的丢失10%骨密度的丢失骨小梁变细水平骨小梁的丧失20%强度降低

70%强度降低正常的骨小梁

骨小梁的减少使骨强度降低正常.异常已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244NormalWithGlucocorticoids

osteoclastosteoblastManolagasSC.JBMR.1999;14:1063骨吸收>>骨形成骨丢失糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现RobertS.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,andskeletalfragility:Theroleofbonevascularity.Bone46(2010)564–570小结GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下降、激素代谢紊乱，以及糖皮质激素对骨质本身的影响GIOP的病理表现是骨小梁的破坏，骨强度的降低今天的内容PART1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART2：GIOP新指南解读2010-2012年更新的GIOP指南JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012新指南更新的内容引入证据水平的评估骨折高风险患者的评估（FRAX）GIOP防治途径与治疗药物ACR2010：证据水平分级分级证据AdatawerederivedfrommultipleRCTsorameta-analysisBdatawerederivedfromasingleRCTornonrandomizedstudyCdatawerederivedfromconsensus,expertopinion,orcaseseries.JENNIFERM.GROSSMAN,etal.ArthritisCare&Research,2010;62(11):1515-1526IOF-ECT2012：证据水平分级S.Lekamwasam,etal.OsteoporosInt,publishedonline21March2012ACR2001：对于高危患者的评估对长期（>6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD未推荐进行骨折风险评估AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid-InducedOsteoporosis.ArthritisRheum2001;44:1496