药理学：影响蛋白质合成的抗菌药物-氨基糖苷类、四环素、大环内酯类等抗生素

影响蛋白质合成的抗菌药物

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氨基糖苷类、四环素、大环内酯类等抗生素

氨基糖苷类抗生素天然来源链霉素streptomycin，庆大霉素gentamicin妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin……半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，……氨基糖苷类（aminoglycosides）对各种需氧G-菌具有强大的杀灭作用。对MRSA、MRSE的感染有较好疗效。绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素为最强。结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。一、抗菌作用及机制杀菌特点：快速杀菌药，静止期杀菌药。1.杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关2.仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效3.PAE抗菌后效应长，且持续时间与浓度呈正相关4.具有初次接触效应5.在碱性环境中抗菌活性增强6.与青霉素类合用可取得协同作用优点比青霉素和头孢菌素抗G－杆菌活性强抗菌谱广缺点无抗厌氧菌活性消化道不吸收损伤肾功能和第八对脑神经(位听神经)起始阶段，抑制70S起始复合物的形成；肽链延伸阶段，选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放；并阻止70S核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。氨基甙类能影响蛋白质合成的全过程：此外，氨基糖苷类还能通过吸附作用与细菌胞浆膜结合，使膜的通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。通过上述综合机制最终使细菌死亡。三、耐药机制1.产生钝化酶（modifyingenzyme）包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶→分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。有交叉耐药2.改变膜通透性3.靶位的修饰细胞核糖体30S亚基靶蛋白上一个氨基酸被取代，对链霉素的亲和力降低。用于：敏感需氧G-杆菌所致的全身感染。不良反应1.耳毒性（内耳外淋巴液中蓄积）前庭功能损害：有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、共济失调。耳蜗神经损害：表现为听力减退或耳聋。链霉素以前庭功能损害为主；新霉素、卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害；庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。避免与高效利尿药或其他耳毒性药物合用。2.肾毒性

损害肾小管，导致近曲小管上皮细胞溶酶体破裂，线粒体损害等。出现蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰。肾毒性顺序：卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素。年老、剂量过高以及与其他具有肾毒性药物（强效利尿药，顺铂，第一代头孢菌素类，万古霉素等）合用时容易发生肾功能损害。经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞3.神经肌肉阻断作用表现为急性肌肉麻痹，甚至呼吸停止与用药剂量和途径有关，大剂量腹腔内或静滴速度过快多见。重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。其机制可能是药物与突触前膜上“钙结合部位”结合，抑制ACh释放所致，并降低突出后膜终板对ACh去极化的敏感性。可用钙剂或新斯的明治疗。引起神经肌肉麻痹的顺序：链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。避免合用肌松药、全麻药，血钙过低或重症肌无力者禁用或慎用4.过敏反应常见皮疹、药热、血管神经性水肿、口周发麻。也可引起过敏休克。常用的氨基糖苷类抗生素链霉素（streptomycin）对鼠疫与土拉菌病（兔热病）有特效，为首选；尤其与四环素合用成为治疗鼠疫的首选；对草绿色链球菌，溶血性链球菌及肠球菌引起的心内膜炎，与青霉素合用；对结核分枝杆菌作用最强，是最早的抗结核药，治疗多重耐药的结核病。不良反应：耳毒性常见，以前庭功能障碍最多见。严重者可致永久性耳聋。神经肌肉麻痹，抢救用葡萄糖酸钙静注对肾脏的毒性轻，但肾功能不全者仍应谨慎使用。引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G。庆大霉素（gentamicin）是氨基糖苷类中的首选。治疗需氧G-杆菌感染的首选药可与青霉素等抗生素合用，绿脓杆菌感染（庆大+羧苄）。口服用于肠道感染或肠道术前准备。妥布霉素（tobramycin）

抗G-菌活性不如庆大霉素，但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍，且对庆大霉素耐药菌有效；用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素（不良反应轻）阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）

抗菌谱最广的氨基苷类，对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定常用耐氨基苷类的G-菌，铜绿假单胞菌感染的首选药物与羧苄西林或头孢噻吩合用，治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染多肽类窄谱、抗菌作用强，毒性大。（二）多粘菌素类polymyxins多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（抗敌素colistin）多粘菌素M（polymyxinM）〔药理作用及机制〕窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。作用于细菌胞浆膜→通透性↑→菌体内重要物质外漏→细菌死亡。不易耐药。〔体内过程〕口服不吸收，肌注。穿透力差，连续用药易致蓄积中毒。〔应用〕铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。

〔不良反应〕肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮→急性肾小管坏死、肾衰。神经毒性面部感觉异常过敏反应肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱发粒细胞减少和肝毒性。（三）杆菌肽类杆菌肽（bacitracin）对G+球菌和脑膜炎奈瑟菌作用强，抑制细胞壁合成。不易产生耐药性。肾毒性大，仅用于局部抗感染。

四环素类及氯霉素类抗生素四环素类抗生素分类

天然：四环素——耐药，少用土霉素——基本不用金霉素——外用半合成：米诺环素多西环素（常用）

美诺环素〔抗菌特点〕抗菌谱广，对G+、G-细菌有效，对支原体、立克次体、衣原体有抑制作用，还能抑制阿米巴原虫。G+菌<青霉素类和头孢菌素G-菌<氨基糖苷类抗生素对绿脓杆菌、病毒与真菌无效。四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。临床应用

立克次体感染（恙虫病，斑疹伤寒，Q热）首选

支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统感染）

-四环素或大环内酯类

衣原体感染（鹦鹉热、沙眼）和螺旋体感染（回归热）-四环素或青霉素类

首选治疗:鼠疫、布鲁菌病、霍乱，Hp感染 四环素药物中首选多西环素〔抗菌机制〕与细菌核蛋白体30S亚单位特异性结合，阻止aa-tRNA与核蛋白体A位的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成其次还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而影响细菌的生长繁殖体内过程

口服吸收不规则，不完全影响吸收的因素：①多价阳离子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+

—间隔>3h②食物显著减少药物的吸收－空腹服用③酸性药物维生素C

促进药物吸收④与H2-R(-)、碱性药、抗酸药合用－降低药物溶解度，减少四环素吸收—间隔>3h分布广泛

沉积于新形成的骨骼、牙齿;通过乳汁进入胎盘;

胆汁中药物浓度高;

不易透过血脑屏障代谢与排泄

存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高

用于—胆道感染原形经肾小球滤过，尿液药浓较高用于—尿路感染(碱化尿液增加排泄)不良反应

1.胃肠道刺激：服药时多饮水2.二重感染（superinfections）：定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。

表现：1）真菌感染鹅口疮、肠炎

——抗真菌药

2）难辨梭状菌伪膜性肠炎

——万古霉素或甲硝唑3.对骨骼及牙生长的影响四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合,永久性棕色沉着-四环素牙；以及抑制婴儿骨骼发育

注意：孕妇、哺乳妇女、婴儿和7岁以下儿童禁用

多西环素是四环素类适应症中的首选，抗菌谱同四环素，抗菌活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点。对耐土霉素或四环素的金葡菌仍有效。尤其适于肾外感染伴肾衰者，也是胆道系统感染的首选。不良反应常见消化道症状。氯霉素类抗生素

（chloramphenicol）抗菌特点

广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌G-菌较强>G+菌对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素支原体，衣原体和立克次体有效对各种病毒、真菌及原虫无效对伤寒沙门菌及其他沙门菌属有特效。但由于其对造血系统有严重的不良反应，使其临床应用受到严格控制，仅限于某些敏感菌所致严重感染而应用其他抗菌药物无效时。临床应用－备选药物

耐药菌引起的严重感染伤寒、副伤寒立克次体感染其他:联合其他抗菌药治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染

眼科的局部用药抗菌作用机制是与核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶作用位点结合;阻止P位上肽链的末端羧基与A位上氨基酰tRNA的氨基发生反应;从而阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。

〔作用机制〕

氯霉素的结合位点与大环内酯类、克林霉素的作用位点十分接近，如同时应用能互相竞争作用靶点，产生拮抗作用。1.骨髓抑制一、是可逆性血细胞减少，这一反应与剂量和疗程有关。常见，可恢复，表现为贫血，白细胞减少，血小板减少。〔不良反应〕

二、是再生障碍性贫血虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。（抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关）。女性高于男性，多在停药数周或数月后发生应避免滥用，勤查血象

白细胞<2.5

109/L，停药2.灰婴综合征新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭。因此，早产儿及出生4周以下新生儿应避免使用。3.也可产生胃肠道反应和二重感染。4.少数患者可出现皮疹、药热及血管神经性水肿等过敏反应，视神经炎、视力障碍，溶血性贫血。

大环内酯类抗生素按化学结构分为：14元大环内酯类红霉素、罗红霉素、克拉霉素…，15元大环内酯类阿奇霉素16元大环内酯类麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，罗他霉素……大环内酯类抗生素

ErythromycinClarithromycinAzithromycin

Erythromycinisanexampleofmacrolides.

（一）抗菌作用及机制抗菌谱较窄：对G+菌、厌氧球菌和部分G-菌有抗菌作用；对某些嗜肺军团菌、衣原体、支原体及弯曲菌有良好效果；对产生

‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌（MRSA)有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度时杀菌。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；促使肽酰基t–RNA

从核糖体上解离。

对哺乳动物核糖体无影响

抗菌作用机制：耐药机制产生灭活酶：使其水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。靶位结构改变：产生耐药基因，合成甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而耐药。摄入减少和外排增多：改变膜成份或出现新成分，使进入菌体的量减少；产生主动外排系统

吸收：不耐酸，易破坏，多采用肠溶片或酯化物。新大环内酯类不易被破坏分布：能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。在胆汁中的浓度是血浆的10倍，红霉素是少数能扩散进入前列腺,并聚集在巨噬细胞和肝脏的药物之一。代谢：在肝脏代谢，可抑制许多药物的氧化。阿奇霉素不在肝脏代谢，大部分自胆汁，小部分从尿排泄。排泄：红霉素和阿奇霉素可经肠肝循环被重吸收。〔体内过程〕〔临床应用〕主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。红霉素（erythromycin）-代表药〔不良反应〕胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害（表现有转氨酶升高，肝肿大，黄疸等），一般于停药后自行恢复。个别有过敏性药疹、药热、耳鸣和暂时性耳聋等。乳糖酸红霉素

静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注，pH保持在中性，勿用盐溶液稀释（可析出结晶）。依托红霉素也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，在体内释放粗红霉素，胃肠道反应轻，但对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素(利君沙)无味，耐酸，口服后在体内释放出红霉素，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害较依托红霉素轻。硬质酸红霉素

耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。

〔常用制剂〕克拉霉素clarithromycin特点：抗菌活性强于红霉素对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。缺点：首过效应明显，生物利用度低（55%）。：阿奇霉素azithromycin特点：抗菌谱>红霉素，增加了对G-菌的作用，且明显强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用（其他大环内酯类抗生素均为抑菌药）；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；长效，不良反应轻。林可霉素lincomycin克林霉素clindamycin抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4～8倍。特点：对各类厌氧菌有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强，对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。对G-杆菌无效二、林可霉素类抗生素〔耐药性〕大多数细菌对林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐药性，也与大环内酯类存在交叉耐药性。〔体内过程〕克林霉素较林可霉素口服吸收完全，生物利用度高。分布的全身组织和体液，骨组织浓度更高，能通过胎盘和乳汁，炎症时脑脊液中可达有效治疗浓度。克林霉素在肠道中的作用可持续5天厌氧菌等引起的口腔、腹腔、妇科的感染；需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等。金葡菌引起的骨髓炎为首选药。〔临床应用〕万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）；替考拉宁（teicoplanin）〔药理作用及机制〕杀灭G+菌作用强大，尤其对耐甲氧西林的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效（MRSA，MRSE）。作用机制是与细胞壁前体肽聚糖结合，阻碍细胞壁合成。繁殖期呈快速杀菌作用。三、万古霉素类〔体内过程〕口服不易吸收，肌注引起坏死，静脉给药。分布广泛，能通过胎盘屏障，不易通过血脑屏障和进入房水，但炎症时可达有效浓度。〔临床应用〕主要用于严重G+菌感染，尤其是MRSA、MRSE和肠球菌属感染；也可用于β-内酰胺类过敏者，口服治疗伪膜性肠炎和消化道感染。〔不良反应〕

较多且重，替考拉宁较小。耳毒性肾毒性：损伤肾小管，严重可致肾衰，过敏反应：偶有斑块样皮疹和过敏性休克；快速静注万古霉素，出现极度皮肤潮红，红斑，荨麻疹，心动过速和低血压等症状，称为“红人综合征”（redmansyndrome)。其他：口服有恶心、呕吐、金属异味和眩晕，静注偶发血栓性静脉炎。四、抗菌药物应用的基本原则随着抗菌药物的广泛使用，尤其是滥用，也给治疗带来了许多新问题。药物的毒性反应;过敏反应;二重感染;细菌耐药性产生.

合理使用抗菌药物合理使用抗菌药物系指在明确指征下选用适当的抗菌药物，采用适宜的剂量及疗程，以求达到杀灭病原微生物及控制感染。同时采取相应措施，以增强患者的免疫力和防止各种不良后果的产生。抗菌药的选择用药参考病原微生物主要疾病首选药G+球菌

金葡菌（不产酶）疖痈，脑膜炎，心内膜炎青霉素

金葡菌（产酶）耐酶青霉素

化脓性溶血性链球菌丹毒，猩红热，扁桃体炎青，阿莫西林

肠球菌泌尿道感染，败血症青，氨苄西林

肺炎链球菌大叶性肺炎，脑膜炎青，阿莫西林，三代头孢病原微生物主要疾病首选药G—球菌

脑膜炎奈瑟菌脑膜炎，败血症等青霉素，磺胺类(SD)

淋病奈瑟菌

（不产酶）淋病、心内膜炎等青霉素

淋病奈瑟菌

（产酶）氧氟沙星病原微生物主要疾病首选药G-杆菌

厌氧杆菌腹膜炎，盆腔炎，败血症等甲硝唑

鼠疫耶尔森菌鼠疫链霉素或庆大霉素、四环素（多西环素）

沙门菌属伤寒等诺氟沙星、SMZ+TMP、（氯霉素）

志贺菌属菌痢等诺氟沙星

霍乱弧菌霍乱四环素类

嗜肺军团菌肺炎，军团菌病大环内酯类（红霉素）病原微生物主要疾病首选药G+杆菌

产气荚膜杆菌气性坏疽，败血症等青霉素

炭疽芽孢杆菌炭疽病