重组人生长激素在儿科临床的应用

生长激素在儿科临床的应用生长激素发展史1956年从人垂体中分离和提纯GH(phGH)1958-1985年美国至少有8000名儿童接受这种GH治疗1985年

报道60名GH治疗后患致命的退行性神

经疾病（Creutzfeldt-Jakob

病）禁用

体外重组人生长激素合成成功

hGH的大量临床应用成为可能1985年-全球逾20万患者接受治疗2023/9/272FDA批准生长激素适应症1985年

儿童生长激素缺乏症（GHD）1993年

慢性肾功能不全肾移植前生长不足1996年

HIV感染相关性衰竭综合征1996年

Turner综合征身材矮小1997年

成人GHD替代治疗2000年

Prader-Willi综合征（PWS）生长不足2001年

小于胎龄儿（SGA）持续矮小2003年

特发性矮身材（ISS）2003年

短肠综合征（SBS）2006年

SHOX基因缺失但不伴GHD的患儿2023/9/273儿童的正常生长儿童生长发育分三个阶段

1.生长快速期：

生后第一年25cm

生后第二年10～12cm2.生长稳定期：

2~12岁平均每年5～7cm

身高(cm)=年龄×7+753.青春期生长加速期：持续2～3年

男孩：25～28cm女孩：23～25cm2023/9/274身高预测方法临床粗略预测法（靶身高TH）１男孩身高

（父亲身高＋母亲身高＋13）/2±7cm2女孩身高

（父亲身高＋母亲身高－13）/2±6cm骨龄预测法相对准确但复杂如最终身高能达到TH5~7cm内认为生长正常年龄4岁10岁12岁14岁占成人期男身高比值女0.6080.6430.8140.8750.880.9530.9670.9872023/9/275年龄（岁）男女-2SD-1SDMedian+1SD+2SD-2SD-1SDMedian+1SD+2SD3岁89.39396.8100.7104.688.291.895.699.4103.44岁96.3100.2104.1108.2112.395.499.2103.1107.0111.15岁102.8107.0111.3115.7120.1101.8106.0110.2114.5118.96岁108.6113.1117.7122.4127.2107.6112.0116.6121.2126.07岁114.0119.0124.0129.1134.3112.7117.6122.5127.6132.78岁119.3124.6130.0135.5141.1117.9123.1128.5133.9139.49岁123.9129.6135.4141.2147.2122.6128.3134.1139.9145.810岁127.9134.0140.2146.4152.7127.6133.8140.1146.4152.811岁132.1138.7145.3152.1158.9133.4140.0146.6153.3160.012岁137.2144.6151.9159.4166.9139.5145.9152.4158.8165.313岁144.0151.8159.5167.3175.1144.2150.3156.3162.3168.314岁151.5158.7165.9173.1180.2147.2152.9158.6164.3169.915岁156.7163.3169.8176.3182.8148.8154.3159.8165.3170.816岁159.1165.4171.6177.8184.0149.2154.7160.1165.5171.017岁160.1166.3172.3178.4184.5149.5154.9160.3165.7171.018岁160.5166.6172.7178.7184.7149.8155.2160.6165.9171.3矮小的病因非内分泌性：家族性、特发性、体质性发育延迟、营养不良生长激素缺陷垂体发育异常生长激素缺陷（GHD)、生长激素释放激素缺陷、生长激素受体缺陷Ｌaron综合征胰岛素样生长因子I（IGF-I）缺陷颅脑损伤、脑浸润病变其他：小于胎龄儿（SGA）、染色体畸变（Turner）、骨骼发育障碍（软骨发育不全）、慢性系统性疾病（肾衰）、性早熟等9GHD主要病因遗传性GH-1基因突变GHRH受体突变pit-1、prop-1突变先天性GHRH缺乏结构缺陷视-隔发育不良胼骶体发育不良单-中切牙前脑无裂畸形宫内感染获得性中枢神经系统肿瘤颅咽管瘤生殖细胞瘤胶质瘤组织细胞增多症颅脑放射治疗后颅脑外伤中枢神经系统炎性病变或肉芽肿暂时性社会心理性侏儒体质性生长发育延迟营养缺乏性生长迟缓特发性2023/9/27102023/9/27112023/9/2712鉴别诊断生长激素缺乏（GHD）特发性矮小（ISS）小于胎龄儿（SGA）Turner综合征Prader-Willi综合征体质性生长和发育延迟软骨发育不良2023/9/2713导致儿童矮身材的重要原因大部分为特发性下丘脑、垂体功能障碍小部分为继发性5%为GH基因缺陷所致第一个被FDA批准可用GH治疗的疾病生长激素缺乏症(GHD)2023/9/2714GHD诊断标准身高低于同年龄同性别正常儿童平均身高2SD以上或第3百分位呈均称性矮小身高年增长率≤5cm或身高增长率SDS＜-1在两种生长激素刺激试验中GH峰值＜10μg/L除外慢性肝肾疾病，甲状腺功能减低，糖尿病等骨龄落后2年或以上2023/9/2715GHD诊断生长激素刺激试验：完全缺乏，部分缺乏GH-IGF1轴功能测定IGF-1，IGFBP-324hGH分泌谱测定尿GH测定2023/9/2716GH-IGF-I轴功能测定

血GH测定GH缺乏常用筛查试验筛查试验方法峰值备注运动试验中等至剧烈运动20’，运动后20’～40’空腹取血运动后20’～40’70%正常人GH峰值>10ng/mL睡眠试验患儿入睡2小时内，20’取血一次，共6次40’～100’GH-IGF-I轴功能测定

血GH测定GH缺乏常用确诊试验筛查试验方法出现GH高峰时间备注可乐定用量：0.15mg/m²，口服；服药后60’、75’和90’取血，服药前取一次血作基值。60’～90’可乐定服后可引起疲倦、入睡，少数可有恶心、呕吐。L-多巴用量：0.15g/1.73m²或10mg/kg，口服；服药物前后30’、60’、75’和90’取血，服药前取一次血作基值。60’～90’可引起恶心、呕吐，多在1小时内消失。精氨酸用量：10%精氨酸溶液0.5g/kg，静脉滴注；滴后30’、60’、90’和120’取血，用药前取一次血作基值。60’～90’此药无特殊副作用。胰岛素用量：正规胰岛素0.05-0.1U/kg，静脉注射；注射后15’、30’、45’、60’、90’和120’取血，用药前取一次血作基值。45’～90’注射前后测血糖，血糖<40mg/dL或较基值下降一半为有效刺激。注射前后60’取血测定皮质醇。实验诊断缺乏“金”标准GH刺激试验的准确性及可重复性还存在很多缺陷不同的药物刺激试验中GH峰值的变化很大同一药物刺激后结果的可重复性欠佳Taconic等对49例矮小身材儿分别进行两次精氨酸和L-多巴刺激试验

精氨酸刺激试验

变异系数66%～89%L-多巴刺激试验

变异系数86%检测方法对试验结果有影响

Mauras对13例正常儿童进行刺激试验，诊断阈值为7μg/L

放射免疫法结果4/9例为GHD

酶联免疫法6/13

免疫功能性GH检测为11/13TassoniP,etalJChinEndocrineMetab,1990,71:230-234CacciariE,etalJChinEndocrineMetab,1994,79:1633-16692023/9/2719其他辅助实验诊断刺激试验结合血IGF-1和IGFBP-3水平

IGF-1和IGFBP-3主要受GH的调节

血水平相对稳定，无明显的脉冲式分泌和昼夜节律变化GH自然分泌量和尿GH来判断内源性GH分泌状况

儿童夜间12h/24h血清GH浓度较刺激试验更准确反映GH自然分泌

评价可通过24h内每间隔20～30min采血检测GH分泌

但比较费时，繁琐，临床上不易开展

昼夜尿GH分泌量与血中GH水平正相关

可反映血GH水平，结果能反映内源GH分泌情况

但每日或每夜排出GH量不恒定，应连续收集几天晨尿来测定取均值2023/9/2720建议GH剂量

0.17～0.33mg/kg.d或0.07～0.14IU/kg.d

此剂量大于生理需要量疗效

第1、2年身高增长率

10～12cm/年

第3年至以后

7～8cm/年终身高

终身高SDS在-1～-2之间

未治疗SDS在-4～-6之间GH治疗2023/9/2721存在个体差异治疗开始年龄治疗开始越早效果越好GH剂量和疗效疗效具有剂量依赖性，大剂量GH更能促进身高

的增加遗传靶身高(TH)性发育开始时身高SDS第1年身高增长率影响疗效的因素2023/9/2722GHD治疗处于青春期的矮身材GHD方案一

大剂量GH，建议剂量0.15～0.2IU/kg.d方案二

联合应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)

随机对照试验显示

GnRHa联合GH治疗3年后最终身高SDS为-1.3

单用GH者身高SDS为-2.72023/9/2723注射用重组人生长激素(rhGH)

注册临床试验入选标准：14～19岁未进入青春发育期者；2身高低于同年龄、同性别正常儿童相应身高标准曲线的-2SD；3骨龄低于实足年龄2岁以上；4增高速率<5cm/年（治疗前观察身高至少半年，每3月测定一次身高，此计算其增高速率）；5二种药物激发生长激素试验测得GH峰值均<10ng/ml；6治疗前根据Tanner分期：男孩为G1期，睾丸体积<4ml,阴毛I期；女孩7乳房为B1期，阴毛I期；7蝶鞍MRI未发现占位性病变；8此前从未使用过生长激素；9有条件进行定期随访，有条件进行正规无菌皮下注射者；10自愿或监护人愿意接受临床试验并签署知情同意书；2023/9/2724Turner综合征先天性卵巢发育不全综合征全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失是唯一的生后能存活的完全单体病人发病率为：1/1500～1/2500活产女婴染色体核型

单体型45,X34.9%典型症状

嵌合型

32.2%症状较轻X染色体结构畸变

26.3%2023/9/2725Turner综合征的生长特征生长时期生长障碍宫内出生时婴儿期儿童期青春期成人期宫内发育迟缓平均身长＜48cm3～10th百分位3rd百分位，缓慢生长＜3rd百分位，无生长高峰自然平均身高143cm2023/9/2726Turner综合征的生长特征1.5岁时，50%的TS身高小于第5百分位数3.5岁时，75%的TS身高小于第5百分位数嵌合型的TS生长落后表现不一，但2岁时仍有50%身高小于第5百分位数成人TS的身高较正常人均值矮20cm左右2023/9/2727生长落后的机制Turner综合征患儿生长落后的具体机制不清生长激素（GH）分泌异常存在争议SHOX基因缺陷2023/9/2728Turner综合征临床特征出生身长体重落后，手足淋巴浮肿，颈侧皮肤松弛2～3岁生长显著缓慢，青春期落后明显，骨成熟和骨骺融合延迟,成年身高135～140cm主要体征:女性表型;后发际低;50%颈蹼;盾形胸;乳头间距宽;肘外翻;色素痣多;4/5掌骨短;凸指甲35%伴心脏畸形（主动脉缩窄），可有肾脏畸形外生殖器婴儿型，小阴唇发育不良，子宫不能触及大部分患儿智能发育正常2023/9/2729Turner综合征GH治疗建议方案7-9岁始用GH，可早至2岁开始，或身高低于5th百分位GH剂量0.15～0.2IU/kg.d(0.375mg/kg.wbyAACE)如开始应用GH较晚（＞12岁）,加用蛋白同化激素

Oxandroloner(0.0625mg/kg.d)或Stanozolol(0.025～0.05mg/kg.d)13岁左右（或骨龄12岁）后开始加用雌激素Premarin0.3125mg/d,3-6月,增至0.625mg/d,12-24月2年左右（或阴道出血）开始人工周期注意监测身高,体重,骨龄,生长激素,IGF-1水平其他医学监测BryaniJ,dtal.HealthTechnologyAssessment2002;6Neely&Rosenfeld,PediatricEndocrinology2003FriasJL,etal.Pediatrics2003;111:692～7022023/9/2730Turner综合征患者终身高与GH剂量相关早期治疗，高剂量GH可以达到较好终身高85%

Turner综合征女孩长期GH治疗后身高达正常范围2023/9/2731特发性矮小（ISS）特发性矮小（IdiopathicShortStatureISS）

指因目前尚无可认知的原因引起的身材矮小包括:家族性矮小（FSS）

部分生长激素不敏感GH神经分泌功能不全

特发性GH缺乏并用GH纠正矮小正常变异性矮小体质性生长青春期延迟等2023/9/2732ISS诊断标准身高低于正常均值2.25SD出生时身高,体重正常,身材匀称无慢性器质性疾病无明显,严重的心理、情感障碍,摄食正常染色体检查正常骨龄正常或稍落后生长速率稍慢或正常两项GH激发试验:GH峰值＞10μg/L

2023/9/2733家族性矮小（familialshortstature）出生时身长体重正常，身高增长速度近似正常儿或稍慢身高始终处在低水平，体态均称有明显的家族史骨龄与年龄相称智能正常无第二性征及性器官发育延迟其GH自然分泌（生理性分泌）及药物刺激后的峰值正常2023/9/2734体质性生长延迟（constitutionalgrowthdelay)多见于男孩，有家族史出生身高、体重正常生长速度缓慢，特别是青春发育前或即将进入青春发育期时身高增长减慢更明显性征出现可延迟数年骨龄落后智能正常GH经药物激发后，可呈部分缺乏或暂时性缺乏延迟的自然青春发动后，有身高增长的加速和性发育过程，达到正常的成年终身高35ISS治疗方案青春期前GH围青春期GH+GnRHa不确切因素个体差异，疗程，剂量药效/价比，安全性，依从性2023/9/2736剂量:目前一般为0.15IU/kg.d疗效:早期治疗和必要时联合GnRHa治疗可最大限度增加成人身高

剂量效应相关性GH治疗对ISS终身高的影响报道不一致1997年以前的研究显示可使终身高增加3-5cm1998年和1999年两个大的试验中心的结果则为7cm2002年对1089名ISS治疗表明GH治疗组身高较对照高4-6cmISSGH治疗疗效2023/9/2737国内GH治疗ISS起始年龄较晚国外：6－10岁59%10－14岁34%国内：5-10岁23%11-16岁70%1.BertBakker1,etal.JClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintNovember13,2007asoi:10.1210/jc.2007-1581数据来源：金赛患者数据库(N=5529)数据来源：NCGS（N=1853)2023/9/2738国内GH治疗ISS的疗程不足ISS患者平均用药时间仅5月余数据来源：金赛患者数据库2023/9/2739疗效随起治年龄增加而降低BertBakker1,etJClinEndocrinMetab.FirstpublishedaheadofprintNovember13,2007asdoi:10.1210/jc.2007-1581治疗第一年生长速率（cm/y）234567891011121314234567891011121314AgeatbaselineAgeatbaseline治疗第一年生长速率（cm/y）平均生长速率+1SD平均生长速率平均生长速率-1SD治疗前平均生长速率平均生长速率+1SD平均生长速率平均生长速率-1SD治疗前平均生长速率40GH治疗ISS的最佳治疗年龄是5岁至青春早期建议在治疗一年后评价疗效足够的治疗疗程决定ISS患儿的终身高中国矮小诊治指南要求：矮小治疗疗程不宜短于1－2年2023/9/2741小于胎龄儿（SGA）定义:指出生体重和（或）身长低于第10百分位的新生儿

指出生体重和（或）身长低于-2SD或第3百分位的新生儿发生率:人群中3%-10%SGA与宫内发育迟缓IUGR：胎儿的生长状态,如果两项宫内生长指标低于正常,提示胎儿宫内生长速率减慢SGA：小儿出生时的状态,与胎龄不符的低体重和/或短身长

2023/9/2742小于胎龄儿（SGA）的病因母亲因素:感染;慢性疾病:高血压,贫血;不健康的生活方式:吸烟,酗酒,吸毒等;妊娠期营养不良;其他:年龄,身高,体重,种族等胎盘因素:胎盘功能不全;梗死;胎盘早剥;血管畸形等胎儿因素:基因缺陷;染色体或其他遗传缺陷疾病;先天性畸形;宫内细菌或病毒感染;多胎等2023/9/2743追赶生长与矮身材-SGA的生后生长SGA生后生长

出生时,5%诊断为SGA

生后6个月内大部分出现追赶生长2岁时,13%身高＜-2SD;18岁时,8%身高＜-2SD.SGA儿童期追赶生长2～18岁之间,仅5%出现追赶生长;2岁后无追赶生长者成年矮身材发生危险性2023/9/2744追赶生长与矮身材—SGA的生后生长无追赶生长——矮身材

10%左右的SGA儿童不显示追赶性生长，导致儿童期和成年后身高低于正常均值的-2SDSGA导致的矮身材占成人矮身材20%低出生体重儿矮身材机率>适于胎龄儿（AGA)5倍低出生身长儿矮身材机率>AGA7倍2023/9/2745GH治疗前的随访如果3岁以后仍有持续性身材矮小则难以实现追赶生长，建议由儿科内分泌医生随访骨龄并非预防身高的可靠指标，需进行矮身材的相关检查诊断SGA并不排除同时有GHDGH治疗前是否需GH刺激试验存在争议

多数SGA自发分泌的GH处于低水平，血IGF-1水平也较低2023/9/2746GH治疗小于胎龄儿矮小儿童Ⅱ期临床试验入选标准：临床诊断为小于胎龄儿患者年龄≥4岁，女≤6岁、男≤7岁，性别不限；青春期前(TannerI期)出生后两年内没有实现生长追赶入组时身高低于同年龄同性别儿童的-2SDS身高生长速率低于5cm/年一年内任一项生长激素激发试验中，血清生长激素峰浓度>10µg/L骨龄＜[年龄＋1]糖调节功能正常出生胎龄≥37周从未接受过生长激素治疗受试者及其监护人均签署知情同意书2023/9/2747SGA的rhGH治疗目的

初级目标:促进青春期前线性生长,

使身高在儿童早期正常化

二级目标:儿童晚期（青春期）保持正常身高

终级目标:达到正常成人身高2023/9/2748SGA矮身材rhGH的治疗指征美国FDA的治疗指征出生体重和（或）身长低于同胎龄平均值-2SD2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2SD没有其他明显限制生长的因素存在

欧洲EMEA的治疗指征2岁时未能实现追赶生长，身高低于同年龄，同性别儿童正常均值-2.5SD遗传靶身高低于-1SD2023/9/2749SGA的rhGH治疗rhGH剂量

主张剂量个体化SGA病因多样,矮身材发生机制不同

存在剂量依赖效应

剂量越大,促生长效果越好

推荐剂量LWPES指南推荐剂量:50-70μg/kg.d(0.15-0.21IU/kg.d)FDA批准剂量:70μg/kg.d（0.21IU/kg.d或0.48mg/kg.w）EMEA批准剂量:0.035mg/kg.d(约0.1IU/kg.d)50Prader-willi综合征由于父源性印迹SNRPN基因和其他一些基因的缺失引起的一种综合征临床表现胎儿期活动减少肥胖肌张力低下智力发育障碍矮身材、手脚短小低促性腺素性功能减退51糖原累积病（glycogenstoragedisease,GSD）是一组由于先天性酶缺陷所导致的糖代谢障碍疾病有12型，以Ⅰ型最多见，因缺乏葡萄糖-6-磷酸酶所致Ⅰ型与Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型则以肌肉组织受损为主除Ⅸ型为X-连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病2023/9/2752粘多糖病(mucopolysacharidosis，MPS)由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织沉积而引起的不完全相同的一组疾病。以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为Ⅰ～Ⅵ等6级，其中Ⅴ型已改称为ⅠH/S型每型又有若干亚型除Ⅱ型为性连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病53粘多糖病的诊断筛查试验：甲苯胺蓝呈色法，也可用醋酸纤维薄膜电泳来区分尿中排出的粘多糖类型，并协助分型各型MPS的确切诊断需测定白细胞或皮肤成纤维细胞特异酶的活性2023/9/2754

粘多糖病：丑陋面容：头大、头型异常、骨骼畸形：下肢畸形、脊柱畸形矮小：智力障碍：2023/9/2755软骨发育不全(achondroplasia,ACH)属于软骨化骨缺陷而膜性化骨正常的一种发育异常，为常染色体显性遗传出生时即有明显的身材矮小主要为四肢短，特别是上臂和大腿最为明显，而躯干正常特殊面容，如头大，面宽，前额突出，鼻梁扁平胸廓扁平，肋缘外翻腹部前突，臀部后翘手短而宽，下肢弯曲，步态摇摆智力和性发育正常2023/9/2756软骨发育不良：头大、前额突出572023/9/2758成骨不全（

osteogenesisimperfecta）以反复多发性骨折和骨畸形为特点先天性成骨不全（重型）迟发型成骨不全（轻型）先天性成骨不全：骨折始于胎儿或新生儿期患儿身矮，肢体粗短，伴多种骨畸形常因颅内出血致宫内死亡或早年夭折2023/9/2759迟发型成骨不全特点：出生后一年出现骨折和骨骼畸形，常伴短齿，龋齿，脊椎侧凸，胸廓畸形，弯肋，驼背，短颈，下颌前突常有蓝色巩膜部分有传导性或神经性耳聋患儿生长激素激发试验和血清IGF-1水平正常

X线片可见多外病理性骨折，骨折后的畸形愈合

2023/9/2760慢性肾功能衰竭(CRF)长期慢性肾功能衰竭可严重影响患者的生长发育大剂量的生长激素可以改善患儿的终身高

38名青春期前的CRF患儿的随机对照研究给予GH治疗身高SDS可以增加1.4而未治疗者在观察期间身高SDS反而下降0.6HaffnerD,etal.NEnglJMed.2000,343:923-930MyersSE,etalEurJPediatr,1999,158:245-1492023/9/2761性早熟与矮小2023/9/2762中枢性性早熟诊断依据第二性征提前出现：女童8岁，男童9岁前血清促性腺激素水平升高达青春期水平：促性腺激素基础值，如LH＞5.0IU/L示性腺轴已发动GnRH激发试验：GnRH2.5μg/kg,100μg/m2,iv,0,30,60min