胆汁淤积性疾病病理研究进展及防治

胆汁淤积性疾病病理生理研究进展2017年陆总医院内部培训资料胆汁淤积(淤胆)定义胆汁流的障碍使正常数量的胆汁不能抵达十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等反流至血

梗阻性黄疸的发病机理

尿胆红素阳性,尿胆原缺如或减少结合胆红素积聚胆道系统阻塞水平网状内皮系统红细胞血红蛋白非结合胆红素

血液结合胆红素非结合胆红素病因肝外胆管梗阻胆汁淤积性疾病肝内胆管梗阻肝细胞分泌方式改变肝内型胆汁淤积肝外胆道梗阻良性狭窄恶性狭窄良性狭窄炎症性狭窄(化脓性胆管炎、硬化性胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、寄生虫)创伤性狭窄(外伤性胆道狭窄、胆道手术损伤、吻合口狭窄、T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄)胆管结石(原发性、继发性)外压性狭窄(慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道狭窄)先天性狭窄(先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆管狭窄)肿瘤性狭窄(胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤)恶性狭窄肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌)壶腹癌(十二指肠乳头、乳头附近和壶腹内粘膜、胰腺大导管口及胆总管十二指肠壁间部粘膜上皮)、胰腺头部癌等肝内胆汁淤积定义：任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管胆汁分泌功能障碍,或肝内小胆管弥漫性梗阻所致。病因：肝细胞性胆汁淤积肝内胆管梗阻性胆汁淤积肝细胞性胆汁淤积遗传性获得性α-抗胰蛋白酶缺乏良性复发性肝内胆汁淤积妊娠期胆汁淤积Byler综合征异常胆汁酸合成病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化酒精性肝炎、药物充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤急性妊娠脂肪肝、术后胆汁淤积α1-抗胰蛋白酶缺乏症α1-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-antitrypsindeficiency，ATTD）是一种常染色体隐性遗传性疾病。α1-抗胰蛋白酶是由位于染色体14q31-32.3上的基因编码的，分子量约52KD，含有394个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一种1：1的紧密结构而抑制多种蛋白酶活性，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，NE）、组织蛋白酶G（cathepsinG）和蛋白酶3（proteinase3，PR3），从而抑制相应组织的降解。当α1－AT缺乏时对蛋白酶的抑制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。ATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表现，但是肺部损害多在青年期后出现，而早期婴儿时期则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病症状。其中α1－AT缺乏所引起的婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因。肝内胆管梗阻胆管细胞肝癌转移性肝癌原发性胆汁性肝硬化肝内型胆汁性肝炎肝内型胆道闭锁华支睾吸虫病囊性纤维化胆管消失综合征GVHD发病

机制肝细胞膜可分为窦膜(基膜)、侧膜和毛细胆管膜,二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细胆管(canalculus),胆管系统以此为起点,集合成小胆管(ductule)、叶间胆管(intralobularbileduct)和间隔胆管(septalbileduct)。胆汁排泄依靠细胞支架的功能完整。细胞支架由微丝和微管组成,微丝由肌动蛋白组成,起自细胞侧膜的带状桥粒,围绕毛细胆管,以维持其张力,使胆汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种,二类各占一半,前者是主动耗能过程,后者是依赖电解质(K+、Na+等)的转运及HCO-3的分泌。胆汁淤积可发生于胆汁排泄过程中任何部位。肝外胆管梗阻

肝细胞质膜上极性倒转各种酶和载体从毛细胆管顶膜反向分布在肝窦底侧膜毛细胆管底物进入肝细胞后泌入血胆汁淤积肝内胆管梗阻

胆管梗阻毛细胆管扩张肝细胞膜极性改变毛细胆管通透性增加酶和转运器转移至窦面和侧面胆汁反流入血液和淋巴液进入肝细胞的底物入血肝细胞性胆汁淤积血液动力学改变：

胆汁最大分泌压20mmHg>肝窦灌注压（3-5mmHg），心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压胆汁流窦膜改变：

1）浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二醇、氯丙嗪、单羟胆汁酸等）

2）Na-K-ATP酶活性降低，膜转运器功能下降肝细胞性胆汁淤积细胞骨架改变：

1）抑制微管，降低胆盐依赖的胆汁流（秋水仙碱）

2）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美辛）毛细胆管改变：下调mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素）紧密连接的通透性增加胆汁酸代谢异常淤胆病理基本病理:胆汁在肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性,毛细胆管内胆栓形成淤胆病理急性淤胆慢性淤胆急性淤胆

淤胆不伴有其它明显病变淤胆伴有点或灶性坏死炎性病灶淤胆伴有假性腺体和脂肪变性淤胆伴有巨细胞形成淤胆伴有小大包干管增生和胆栓形成淤胆伴有急性胆管炎淤胆伴有胆管变性和坏死慢性淤胆

纤维化形成,最终肝硬化最重要病因:PBC,PSC临床

表现临床表现黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤积）、黄绿色（原发性胆汁性肝硬化）、黄绿色（肝外胆管梗阻）瘙痒：日轻夜重黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀伸侧）肝肿大粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍肝性骨病:骨质疏松和骨软化生化变化生化变化血清结合胆红素：>50％总胆红素血清酶类：AKPGGT血清总胆汁酸：血脂：磷脂、胆固醇合成增加，排出减少，

HDL同时增加肝内铜增高：胆汁和粪排出减少尿和粪变化：尿胆红素增高，粪胆原减少诊断Jaundice

diagnosis(1)historyandexaminationurine,stoolsserumbiochemistry

bilirubintransaminases-AST,ALTalbuminalkalinephosphataseJaundice

diagnosis(2)haematologyhaemoglobinWCCplateletsprothrombintime+/-parenteralvitaminKabdominalultrasoundandchestX-rayfurtherinvestigations

-determinedbythebasisofthejaundice,e.g.pre-hepatic,hepatic,extra-hepaticTheproportionofconjugatedbilirubintothetotalraisedbilirubin20-40%

oftotal:moresuggestiveofhepaticthanposthepaticjaundice40-60%

oftotal:occursineitherhepaticorposthepaticcauses>50%

oftotal:moresuggestiveofposthepaticthanhepaticjaundicelessthan20%

:secondarytohaemolysisorconstitutionale.g.Gilbert'sdisease,Crigler-NajjarsyndromeCholestasis

diagnosiselevatedserumbilirubin-inproportiontodurationofcholestasis;returnstonormaloncecholestasisisrelievedraisedserumalkalinephosphatase-tomorethan3Xupperlimitofnormal;LFTs-aminotransferasesmildlyraised;raisedgammaGTincreasedurinarybilirubinurinaryurinobilinogenisexcretedinproportiontoamountofbilereachingtheduodenumi.e.absenceofurinobilinogenindicatescompletebiliaryobstructionIdentificationofcause

dilatedductsonultrasound-percutaneoustranshepaticcholangiograpyundilatedductsonultrasound-endoscopicretrogradecholangio-pancreatographyneedlebiopsyoftheliverPrimarysclerosingcholangitisinchildhood诊断步骤

病史症状体征、生化、免疫检验

B超胆管扩大胆管不扩大结石？胰腺癌难定肝内胆胆管疾病

ERCP/PTC汁淤积结石内镜超声MRCP/CT/ERCP

肝活检ERCP/PTC/内镜超声原发性胆汁性肝硬化(PBC)自身免疫性肝病原因不明肝内小胆管渐进性破坏和炎症肝内慢性淤胆肝纤维化和肝硬化中年女性好发表现为倦怠乏力,皮肤搔痒ALP,GGT特征性免疫学标志:AMA阳性PBC组织学分期第一期:胆管细胞炎症期第二期:小胆管增生期第三期:纤维化期第四期:肝硬化期PBC生化检查ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍SB早期正常,进展时升高ALT,AST轻度升高高胆固醇血症PBC免疫球蛋白IgM增高为主AMA:最具诊断价值,AMA-M2型最具特异性其它自身抗体:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲状腺抗体PBC诊断标准肝内淤胆的临床症状和体征肝内淤胆的生化特征AMA阳性肝组织学活检显示肝内小胆管损伤和炎症影像学检查胆道无阻塞原发性硬性性胆管炎(PSC)原因不明的慢性胆汁瘀积性肝病肝内和肝外胆管的炎症，纤维化和部分胆管丧失，致胆管节段性狭窄和扩张，胆管造影呈串珠状改变。最终可引起胆汁性肝硬化常伴有炎症性肠病（IBD），其中87%为溃疡性结肠炎约70%病人为男性PSC组织学第一期：胆管上皮细胞变性和以淋巴细胞浸润为主的炎症反应第二期：纤维化和炎症浸润累及肝小叶周围，伴或不伴有界板破坏，胆管明显减少，汇管区周围肝细胞受到破坏可形成碎屑样坏死；第三期：汇管区之间形成纤维间隔，胆管可消失或有严重变性，可有桥样坏死；第四期：胆汁性肝硬化PSC的临床表现

症状发生率（%）

黄疸51-72

搔痒28-69

腹痛24-72

体重减轻

29-79

乏力65-66

发热/胆管炎13-45

无症状7-33

PSC实验室检查碱性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；转氨酶轻度到中度增高；1/2-2/3患者于诊断时血清胆红素增多γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同时升高随病情发展血浆白蛋白降低，凝血酶原时间延长IgM增高,但不及PBC水平抗线粒体抗体常阴性PSC影像学超声检查:胆管壁明显增厚，超过3mm，最甚者可达11mm,受累的肝内小胆管可呈多处“等号”状强回声线CT/MRI检查:显示局部胆管扩张和变形胆管造影(ERCP和PTC):（ⅰ）弥漫性环形狭窄，间有正常或轻度扩张的胆管；（ⅱ）短束带状狭窄，憩室样局部扩张故有串珠状表现；（ⅲ）少数PSC患者胰管也有类似异常。MRCPPSC并发症