抗恶性肿瘤药物ADR

抗恶性肿瘤药物不良反应

一、恶性肿瘤概述二、抗恶性肿瘤药物简介1、抗恶性肿瘤药物2、影响免疫功能的药物内容提要三、抗恶性肿瘤药物ADR四、江苏省抗肿瘤药品不良反应/事件报告表分析

内容提要恶性肿瘤概述

第一部分恶性肿瘤的发病情况2007年，我国恶性肿瘤发病率，男性为１３０．３／１０万人至３０５.４／１０万人，女性为３９.５／１０万人至２４８.７／１０万人。（健康报2007年）我国癌症发病率呈上升趋势，目前我国每年癌症的发病人数约为200万，死于癌症的人数超过140万。值得注意的是，农村地区及西部地区癌症的上升速度明显高于城市及全国的平均水平，很多癌症的高发地区都在农村。2020年全世界癌症发病率将增50%；全球每年新增癌症患者人数将达到1500万人目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者人数为120万；其次是乳腺癌，每年新增大约100万患者；随后依次是肠癌94万、胃癌87万、肝癌56万、宫颈癌47万、食道癌41万等。十大恶性肿瘤顺序男性女性1肺癌乳腺癌2胃癌肺癌3肝癌结肠／直肠癌4结肠／直肠癌胃癌5食管癌肝癌6膀胱癌卵巢癌7胰腺癌胰腺癌8白血病食管癌9淋巴瘤子宫癌10脑肿瘤脑肿瘤合计86%82%目前治疗措施：

化疗、放射、手术、中医、免疫疗法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体

⒈全身性肿瘤如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤

2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。

3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法抗肿瘤药的适应征

五年生存率

化疗前化疗后

妊娠滋养细胞疾病

绒毛膜癌2085~90

恶性葡萄胎20>90急性白血病050…

抗恶性肿瘤药物简介

第二部分抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分烷化剂：氮芥，环磷酰胺

抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素

抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱

激素类药：地塞米松，他莫昔芬

其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素

常用抗肿瘤药

这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。一、干扰核酸生物合成的药物

共性：

主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（MTX）

2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药

6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（Ara-C）药物作用时期作用机制临床应用甲氨蝶呤（MTX）

（-）脱氧胸苷酸合成儿童急白；绒癌；实体瘤骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌5-氟尿嘧啶（5-FU）S期（-）脱氧胸苷酸合成消化道癌；女性癌；皮肤癌；头颈部肿瘤6-巯嘌呤（6-MP）S期（-）嘌呤核苷酸合成急淋；慢粒；绒癌羟基脲（HU）S期（-）核苷酸还原酶慢粒；黑色素瘤；结肠癌；头颈部癌阿糖胞苷（Ara-C）

S期-DNA多聚酶干扰DNA复制急粒；消化道癌单核细胞白血病二、影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂•特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。抗瘤谱广,选择性高

•作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应

交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂或复制时碱基配对错码

DNA结构和功能损害/细胞死亡。药物作用时期作用机制临床应用氮芥（HN2）非特异性破坏DNA结构霍杰金病；非霍杰金淋巴瘤环磷酰胺（CTX）非特异性经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化广谱；恶性淋巴瘤；骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌噻替派（TSPA）非特异性破坏DNA结构广谱；乳腺癌；卵巢癌肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌白消安（马利兰）非特异性破坏DNA结构慢性粒细胞白血病慢粒急性变无效卡莫司汀非特异性破坏DNA结构脑瘤；骨髓瘤；恶性淋巴瘤2.破坏DNA的铂类配合物药物作用时期作用机制临床应用顺铂DDP非特异性与DNA交叉联结广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；膀胱癌；前列腺癌；淋巴肉瘤；肺癌等。卡铂DCP非特异性与DNA交叉联结小细胞肺癌；头颈部肿瘤；卵巢癌，睾丸癌等。3.破坏DNA的抗生素类

药物作用时期作用机制临床应用丝裂霉素MMC非特异性断裂DNA单链，抑制其复制广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；恶性淋巴瘤等。博莱霉素BLM非特异性（G2;S期）与Cu2+或Fe2+络合，促进氧自由基生成断裂DNA单链磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）4.拓朴异构酶（I或II）抑制药药物作用时期作用机制临床应用喜树碱（CTP）非特异性（S期）干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ胃癌；绒癌；急慢粒恶性葡萄胎；恶性淋巴瘤；膀胱癌鬼臼毒素类依托泊苷S;G2期干扰DNA拓扑异构酶II肺癌；睾丸癌；恶性淋巴瘤等。三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物药物作用时期作用机制临床应用放线菌素DACT非特异性(G1期)嵌入DNA（G-C）碱基对之间，阻碍RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成绒癌；恶性葡萄胎；霍杰金病；恶性淋巴瘤；多柔比星ADM非特异性(S期)嵌入DNA碱基对之间，阻碍RNA转录，抑制RNA的合成急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌四、干扰蛋白质合成与功能的药物药物作用时期作用机制临床应用长春碱类（VLB）M期干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。紫杉醇paclitaxelM期与微管蛋白结合，影响纺锤丝的形成卵巢癌；乳腺癌有特效。三尖杉酯碱M期干扰核蛋白体功能急性粒细胞白血病急单核细胞白血病门冬酰胺酶G2期水解血清中的门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供应，抑制癌细胞生长急性粒细胞白血病药物作用时期作用机制临床应用雌激素1.负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放雄激素2.直接对抗雄激素前列腺癌；绝经期乳腺癌雄激素抑制垂体前叶分泌促卵泡激素减少雌激素分泌，对抗雌激素晚期乳癌或乳癌骨转移

他莫昔芬

雌激素竞争性拮抗剂

乳腺癌；卵巢癌肾上腺皮质激素

抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解

急慢淋；霍杰金病恶性淋巴瘤；

非霍杰金淋巴瘤

五、调节体内激素平衡的药物

影响免疫功能的药物

1、免疫抑制药（immunosuppressivedrugs）2、免疫增强（immunopotentiatingdrugs）

影响免疫功能的药物免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。

免疫抑制药共同特点：①缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；②对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；③药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；④多数有非特异性抗炎作用。

免疫抑制药主要药物：

环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。1.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果2.自身免疫性疾病:

只能缓解症状,不能根治免疫抑制药的临床适应证及评价感染致癌致畸及不育免疫抑制药的共同不良反应

免疫增强药主要药物：免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，白细胞介素－2，异丙肌苷等。

免疫增强药特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。第三部分抗肿瘤药物不良反应

骨髓毒性——白细胞，血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶

胃肠毒性——恶心、呕吐（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）

毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发

近期毒性：

共有的毒性反应

肾毒性及膀胱毒性

环磷酰胺（出血性膀胱炎）

肺毒性：博来霉素，环磷酰胺

心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂

神经毒性：长春新碱

耳毒性：顺铂

免疫抑制、肝毒性近期毒性：共有的毒性反应

不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤远期毒性过敏反应以L-ASP、紫杉类(PTX和TXT)、抗癌抗生素(BLM，PYM和ADM)、鬼臼类(VM-26和VP-16)和DDP等较多见LOHP易引起较为特殊的冷过敏PTX主要由于赋形剂引发，发生率为39%过敏反应处理注意监测，做好急救准备BLM需行过敏性试验(3mgim)，观察预处理：应用PTX前应常规给予LOHP用药2天内避免接触冷刺激；发生喉痉挛时除应用皮质类固醇激素外，必要时应紧急气管插管或切开过敏反应—延伸阅读抗肿瘤药物过敏反应的发生概况几乎所有的肿瘤治疗药物都有过敏反应的报道紫杉类药物发生HSR的频率8--50%严重过敏反应的发生率在铂类,紫杉类和单克隆抗体间非常相近，一般均低于5%及时发现和正确处理过敏反应至关重要过敏反应—延伸阅读抗肿瘤药物过敏反应的免疫机制

药物过敏反应的确切免疫机制还不清楚，不同药物间可能有所不同大部分化疗药物引起的过敏反应与1型过敏反应相似，可以是IgE介导的，也可能不是IgE介导的，而是由药物本身，其代谢产物或赋形剂直接作用于肥大细胞和嗜碱细胞所致。过敏反应—延伸阅读药物过敏反应的临床表现

皮肤:–潮红,搔痒,风疹,血管神经性水肿上呼吸道:–充血,流涕下呼吸道:–支气管痉挛,喉头或胸部紧迫感,声音嘶哑,喘息,呼吸短促,咳嗽过敏反应—延伸阅读药物过敏反应的临床表现

皮肤:–潮红,搔痒,风疹,血管神经性水肿上呼吸道:–充血,流涕下呼吸道:–支气管痉挛,喉头或胸部紧迫感,声音嘶哑,喘息,呼吸短促,咳嗽过敏反应—延伸阅读药物过敏反应的临床表现胃肠道:–腹部绞痛,恶心,呕吐,腹泻心血管系统:–心动过速,心动过缓,低血压//休克,心律失常,心肌缺血,胸痛过敏反应—延伸阅读严重药物过敏反应的临床表现喘息呼吸困难皮肤苍白严重低血压/休克明显的心动过速呼吸心跳骤停过敏反应—延伸阅读严重药物过敏反应的处理原则立即停止输注引起过敏反应的药物，更换输液器,注意保持静脉通道通畅积极抗过敏治疗：立即快速静注苯海拉明50mg(或其同类药)和氢化可的松100mg(或地塞米松20mg)积极对症处理：–吸氧，大量补液(生理盐水）–严重低血压/休克或呼吸困难，予以肾上腺素治疗（通常用1:1000水溶液,0.2,0.2--0.5mlIMorSB，必要时每5分钟重复))–足够的肾上腺素不能缓解的支气管痉挛，可用支气管解痉剂（ββ受体激动剂）–呼吸心跳骤停，立即进行心肺复苏过敏反应—延伸阅读药物过敏反应的注意事项

治疗前做好充分准备（抢救药物和器械）告知患者和家属，治疗过程中如感不适应及时告知医务人员输注过程中加强病房巡视，发现异常立即积极处理骨髓抑制不同药物强度差异：比较强的:TPT/CPTC-11,PTX/TXT,蒽环类,生物碱类,BCNU/Me-CCNU,NH2,MMC,IFO影响轻的：门冬酰胺酶（L-ASP）基本无影响：PYM和BLM骨髓抑制处理适当调整化疗药物剂量口服升血药物G-CSF或GM-CSFIL-11或TPO对症治疗：输血，抗感染胃肠道反应1、恶心、呕吐程度：DDP，ADM，NH2，DTIC，CCNU分类：急性、延迟性、预期性2、黏膜炎：MTX，ACD，5FU，CPT-11，Ara-C3、腹泻：CPT-11，5-FU，ACD，Ara-C，MTX，XLDHU4、便秘：长春碱类胃肠道反应处理呕吐：饮食调整；5-HT3受体拮抗剂、胃肠动力药和糖皮质激素粘膜炎：调整饮食；粘膜保护剂；保持口腔卫生腹泻：维持水电平衡；调整剂量，血性腹泻应停药；止泻药；CPT-11预防性用药便秘：调整饮食；适当预防性应用缓泻剂泌尿系统损害肾毒性1、发生时间即刻：大剂量MTX，DDP（给药后3日血Cr达峰值）延迟：CCNU、MMC、MeCCNU及低剂量DDP（给药后9日）2、主要药物：DDP：剂量限制性毒性MMC：较DDP少见，但可危及生命（累积量>70mg/m2）IFO：单次大剂量应用，几天内可致急性肾小球坏死，儿童多发化学性膀胱炎见于CTX、IFO及膀胱内灌注TSPA、ADM、MMC及卡介苗，可致出血性膀胱炎，慢性膀胱纤维化泌尿系统损害处理1、肾毒性监测肾功能大剂量DDP和MMC水化利尿，避免同用肾毒药调整剂量MMC致MAHA死亡率高，避免输血，必要时透析2、化学性膀胱炎IFO及大剂量CTX，尿路保护剂Mesna膀胱内用药引起症状对症处理肝脏损害类型：肝细胞性功能障碍:MTX一过性肝细胞损伤药物性肝炎:CLB肝坏死甚至肝硬化；6-MP黄疸,L-ASPVP-16Ara-C及VCR致转氨酶及胆红素升高静脉闭塞性肝病:DTIC、ACD和大剂量CTX、BCNU及MMC慢性肝脏纤维化:MTX长期持续应用肝脏损害处理监测肝功，适时减量或停药，保肝对症处理肝功能损伤时化疗药物剂量调整心血管损害1、蒽环类药物：剂量限制性毒性一过性毒性：ST-T改变、偶发室早等，与ADM总量无关累积性毒性：ADM≥700mg，CHF18%（老年、＜15岁、原有心脏疾患及纵隔或左乳照射线者更易发）2、大剂量CTX：应用＞4日，停药后2周内可出现急（亚急）性心衰和ECG改变3、5-FU：可引起冠状动脉痉挛及心肌炎等心血管损害处理急性毒性:多为一过性，较轻时无需减量或停药慢性毒性:1、蒽环类药物总量控制：ADM累积单药<550mg/m2；联合化疗<450mg/m2；高危者<350mg/m22、改变给药方式：分次或持续48-96h连续滴注3、应用心肌营养药物血管毒性:应用Imatinib等药时监测内脏及瘤内出血神经损害分类:周围神经:长春碱类和VP-16等自主神经:便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留及体位性低血压颅神经病:可致复视和面瘫特殊:VCR急性下颌和腿部肌肉疼痛MTX大剂量鞘注脑膜刺激征,脑功能衰退,头颅照射加重DDP5日量>200mg/m2可诱发末梢神经及颅神经毒性5-FU共济失调,大脑识别缺损,发生率为5%-10%处理要点:

减量或停药,辅以神经营养药物肺脏损害BLM剂量限制性毒性（＜450mg:5%-10%；＞550mg:致命性肺毒性10%）马利兰（BUS）治疗后8月-10年发生率4%，与剂量无关BCNU累积量>1500mg/m2时发生率达30%-50%MMC治疗后6-12月发生率3%-36%可引起肺损害药物肺脏损害处理限制总量(BLM<220mg/m2,BCNU<1200mg/m2)肺部放疗、高龄、慢性肺疾患及半年内曾用者慎用用药期间监测肺部体征及血气、肺功能糖皮质类固醇激素BLM、MMC、Erlotinib和Gefitinib所致ILD有效BUS所致ILD稍差BCNU所致ILD无效其它药物：灯盏细辛，雷公藤多甙皮肤损害局部反应静脉炎、静脉变色、疼痛、红斑和外渗皮损HN2MMCACDVCRADM局部外渗损伤、不能自愈溃疡全身反应皮疹、瘙痒、皮炎及皮肤色素沉着脱发：一过性；蒽环类、烷化剂、PTX、长碱及MTX等手足综合症：希罗达、5-FU皮肤损害外渗引起组织损伤化疗药物：ADM引起脱发药物ADM、EPI、DNR、BLM、CTX、IFO、DITC、Mel、VP-16、MTX、NVB、VLB、Taxol、5-FU皮肤损害局部药物外渗性皮损以预防为主注意建立通畅静脉通道及冲管局部封闭：ADM-DMSO；MMC-VitB6；VCR-透明质酸；HN2-硫代硫酸钠无效则外科处理预防脱发：可在用药过程中用局部冰帽降温等严重的全身皮肤不良反应：可危及生命，专科处理其他损害水电平衡紊乱：IFO可致低血钠；光辉霉素（MTH）、DDP易发低血钙；DDP还可导致低血镁浮肿：血管性水肿，液体潴留综合征（TXT，Imatinib）性腺机能障碍：致畸：妊娠早期应用MTX、ADM及CTX致癌：第二原发肿瘤ANLL免疫抑制：绝大多数化疗药均抑制机体免疫功能Rituximab导致B淋巴细胞功能低下第四部分江苏省抗肿瘤药品不良反应/事件报告表分析1956例抗肿瘤药品ADR报告分析方法：采用回顾性研究方法，对江苏省2003年12月至2008年2月收集的1956例抗肿瘤药品不良反应病例报告进行综合分析。

1956例抗肿瘤药品ADR报告分析方法：采用回顾性研究方法，对江苏省2003年12月至2008年2月收集的1956例抗肿瘤药品不良反应病例报告进行综合分析。

表1ADR与性别、年龄

年龄(y)总例数(n)总构成比(%)男（n）构成比(%)女（n）构成比(%)≤19713.63434.1283.0820～29442.25222.1222.4230～391688.59918.68778.4840～4928314.4713412.7914916.4150～5959730.5231129.6828631.560～6951126.1228727.3922424.67≥7028214.4216015.2612213.44合计1956100.001048100.00908100.00表2原患疾病合计男女原患疾病例数(n)构成比(%)原患疾病例数(n)构成比(%)原患疾病例数(n)构成比(%))肺癌45623.31肺癌31129.69乳腺癌

25828.41乳腺癌25813.19胃癌15815.08肺癌14515.97胃癌23712.12食道贲门癌11611.07胃癌798.70结肠直肠癌1839.36结肠直肠癌10710.21白血病788.59白血病1819.25白血病1039.83结肠直肠癌768.37食道贲门癌1648.38恶性淋巴瘤484.58食道贲门癌485.29恶性淋巴瘤723.68鼻咽癌343.24卵巢癌454.96鼻咽癌512.61原发性肝癌282.67宫颈癌303.30卵巢癌452.30胰腺癌242.29恶性淋巴瘤242.64原发性肝癌371.89膀胱癌191.81鼻咽癌171.87