医学免疫学教学课件：第十八讲 自身免疫性疾病

第十八讲

自身免疫性疾病

AutoimmuneDisease，AID2011.12第一节概述自身免疫（autoimmunity)是机体免疫系统对自身成分发生的免疫应答，表现为血中出现自身的抗体或自身反应性T细胞。自身免疫病（autoimmunedisease，AID）由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。010203040506070809050100女性男性自身抗体检出率生理性自身抗体自身免疫生理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体：抗DNA抗体，抗IgG抗体，抗线粒体抗体等自身免疫病自身抗体与年龄、性别的关系自身免疫病的基本特征1、血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身应答性T淋巴细胞2、自身抗体或自身应答性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍3、病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关4、反复发作和慢性迁延按疾病的自身抗原或自身抗体分布特异性区分为：器官特异性(organ-specific)器官非特异性(non-organ-specific)又称全身性或系统性分类自身免疫病的分类器官特异性：突眼性甲状腺肿（Grave’sdisease）桥本甲状腺炎（Hashimoto’sthyroiditis）胰岛素依赖的糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus)重症肌无力(myastheniagravis)非器官特异性：（系统性）系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus）类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)

第二节

AID的免疫损伤机制及典型疾病自身抗体自身反应性T细胞超敏反应性疾病1、细胞膜/膜吸附成分的自身Ab引起的AIDAID自身Ag机制新生儿溶血症Rh血型抗原Ⅱ型超敏反应药物性溶血半抗原+红细胞血小板减少性紫癜血小板表面抗原中性粒细胞减少症中性粒细胞表面抗原2、细胞表面受体自身Ab引起的AID（1）激动型抗受体自身抗体Graves病(甲亢)LATS→针对甲状腺上皮细胞表面TSHR的抗体;IgG（2）阻断型抗受体自身抗体重症肌无力(MG)抗AchR抗体与N-M接头处AchR结合，起封闭作用,神经冲动不能传至肌肉（1）激动型抗受体自身抗体

突眼性甲状腺肿(Graves’disease)（2）阻断型抗受体自身抗体

重症肌无力(myastheniagravis,MG)

3自身Ab-免疫复合物引起的AIDAID自身Ag损伤系统性红斑狼疮(SLE)DNA,核蛋白，RBC,血小板Ⅲ型强直性脊柱炎免疫复合物Ⅲ型类风湿关节炎(RA)结缔组织，IgGⅢ型系统性红斑狼疮（SLE）自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞基底膜细胞损伤释放更多的核抗原类风湿性关节炎（RA）免疫学异常

类风湿因子(RF)－针对变性IgGFC段的抗体;IgM;RA患者的RF检出率为80%，正常人只有2%自身抗体引起的AID机制

——II、III型超敏反应

二、自身反应性T细胞

引起的自身免疫性疾病

CD8+CTL（Tc）细胞Th1细胞对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病Ⅳ型超敏反应二、自身反应性T细胞引起的自身免疫性疾病胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）髓鞘碱性蛋白（MBP）多发性硬化症胰岛素依赖型糖尿病发病机制β细胞胰岛素减少CTL第三节AID发生的相关因素一、抗原方面的因素1、免疫隔离部位抗原的释放2、自身抗原发生改变3、分子模拟(molecularmimicry)或交叉抗原自身抗原发生改变生物、物理、化学（包括药物）等因素肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）多种药物

如甲基多巴血细胞抗原改变普鲁卡因酰胺自身抗核抗体青霉素、头孢菌素等+组织蛋白完全抗原分子模拟(molecularmimicry)

或交叉抗原溶血性链球菌肾小球基底膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病热休克蛋白肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎第三节AID发生的相关因素二、免疫系统方面的因素1、MHC-II类分子的异常表达2、免疫忽视(immunologicalignorance)的打破3、调节性T细胞功能异常4、活化诱导的细胞死亡发生障碍5、淋巴细胞的多克隆激活——细菌、病毒（CMV、EBV、HIV）6、表位扩展(epitopespreading)免疫忽视

(immunologicalignorance)自身抗原（亲和力太低）自身应答性T不能被激活激活多克隆激活剂、CK等损伤IFN-γ转基因小鼠—胰岛细胞特异性表达2、免疫忽视的打破DC激活、高表达共刺激分子→感染多克隆刺激剂的旁路活化→超抗原TLR9启动激活→抗DNA抗体表位扩展(epitopespreading)激活免疫应答抗原表位优势表位(dominentepitope)初始接触时隐蔽表位(crypticepitope)后续免疫应答中

免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。

是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病SLE发生中的表位扩展示意图初次应答(膜Ag)再次(组蛋白)三次(DNA)抗核抗体（ANA）

三、遗传因素

1、HLA与AID疾病关联HLA-DR3——MG、SLE、IDDM、GravesHLA-DR4——RA、寻常性天疱疮、IDDMHLA-DR2——肺出血-肾炎综合征、MSHLA-DR5——桥本甲状腺炎B27——强直性脊柱炎、急性前部葡萄膜炎三、遗传因素2、与AID疾病关联的其他基因补体C1q、C4基因DNA酶基因3、性别女：男SLE10:1Graves7:1第四节AID的防治原则1、预防和控制感染2、应用免疫抑制剂环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂3、抗炎治疗皮质激素、水杨酸类、前列腺素抑制剂、补体拮抗剂4、应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂类型自身效应细胞靶抗原/靶细胞常见疾病Ⅱ型超敏反应抗血细胞表面

抗原的抗体红细胞表面抗原自身免疫性溶血性贫血血小板表面抗原血小板减少性紫癜粒细胞表面抗原中性粒细胞减少症抗细胞表面受体的抗体TSH受体（激动）毒性弥漫性甲状腺神经肌肉接头乙酰胆碱受体（抑制）重症肌无力胰岛素受体（激动）低血糖抗细胞外抗原