医学免疫学教学课件：第十四章 固有免疫系统及其应答1

固有免疫系统及其应答固有免疫

Innateimmunity定义（119页）组织屏障固有免疫细胞固有免疫分子内容组织屏障及其作用固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫应答组织屏障皮肤粘膜屏障——第一道防线物理屏障化学屏障微生物屏障——滥用抗生素的坏处体内屏障血-脑屏障血-胎屏障防止突破了第一道防线的病原体通过循环系统攻击重要器官或胎儿固有免疫细胞受体模式识别受体有限多样性抗原识别受体吞噬细胞DCNK固有样淋巴细胞PRRandPAMP（120页表）病原体相关模式分子——PAMP高度保守，广泛存在于病原微生物中，宿主中无，是明显的“非己”标志（书上有个错误）模式识别受体——PRR，识别PAMPMR——甘露糖、盐藻糖SR——乙酰化低密度脂蛋白、磷脂酰丝氨酸等TLR——11种，胞内的是识别核酸的分泌型——MBL，C反应蛋白模式识别受体膜型分泌型Toll样受体（TLR）甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）MBLC-反应蛋白脂多糖结合蛋白肽聚糖脂蛋白酵母多糖HSP双链RNA非甲基化CpG甘露糖残基磷脂酰丝氨酸磷壁酸LPS甘露糖残基磷壁酸LPS激活补体单核巨噬细胞普通光镜：单核细胞体积较大，蹄状核透射电镜：单核细胞高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒（溶酶体）明显扫描电镜：腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面单核细胞（血液）巨噬细胞（组织）单核巨噬细胞定居——不同组织有不同名字，表面分子、功能等也不完全相同游走——分布广泛，长寿，运动和吞噬杀伤能力很强单核巨噬细胞的体内分布小胶质细胞肺泡巨噬细胞库普弗细胞巨噬细胞表面受体PRR调理性受体——FcR、CR细胞因子受体不同组织巨噬细胞表面具有不同的调理性受体和细胞因子受体组合，可以刺激它们产生不同的共刺激分子组合及分泌不同细胞因子，从而告诉被招募来的淋巴细胞入侵者的类型，并制定出因地制宜的“作战计划”以指导淋巴细胞更好地清除入侵者单核巨噬细胞表面的调理性受体巨噬细胞的主要生物学功能识别吞噬、吞饮杀灭、消化氧依赖杀菌系统（ROI,reactiveoxygenintermediates;RNI,reactivenitrogenintermediates）氧非依赖杀菌系统

（pH、溶菌酶、抗菌肽）进一步消化与清除（水解酶）

大部分经胞吐排出

小部分由MHC分子提呈1.吞噬、杀灭、消化和清除病原体IFN-γ和TNF等可促进NO的合成2、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞接受Th细胞的刺激进入“超活化”状态，增殖停止，体积变大，吞噬杀伤能力增强，并可分泌细胞因子如TNF等来杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞ADCC——FcR介导3、参与与促进炎症反应——发出“危险信号”趋化作用——MIP-1/,macrophageinflamatoryprotein-1;MCP-1,macrophagechemokineprotein-1、IL-8等受体介导充血水肿——分泌多种CK、炎症介质杀菌与损伤——CK、胞外酶刺激神经、发热等红肿热痛4、加工提呈抗原——启动特异性免疫应答可有交叉递呈，以激活招募来的CTL细胞5、免疫调节：分泌多种CK，调节多种细胞中性粒细胞1、主要膜分子

(1)、补体受体：CR1、CR3和CR4(2)、Fc受体：lgGFc受体(FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）、IgAFc受体(3)、PRR

(4)、细胞因子受体：IL-8R等(5)、LFA-1等粘附分子中性粒细胞的主要免疫学功能数量多，短命，更新快，平常在血液中，在急性炎症中被趋化至炎症部位，起关键作用。是机体抗细菌和真菌的主要效应细胞，是绝大多数病原体见到的最后一个细胞。清除侵入机体的病原微生物

(1)、直接吞噬清除病原微生物——MPO系统

(2)、通过抗体受体和补体受体

IgG-AgFcγR→吞噬、杀伤；

细菌荚膜→机体→

IgM抗体→激活补体→

CR→吞噬树突状细胞

（dendriticcells,DC）cDCpDC抗原递呈能力弱高表达TLR7/9，识别病毒核酸，产生大量I型干扰素，参与抗病毒固有免疫三、自然杀伤细胞

（naturalkillercells,NKcells）特点大颗粒淋巴细胞(largegranularlymphocyte,LGL）——胞浆中含嗜天青颗粒不表达抗原受体，表达CD56和CD16无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒感染的靶细胞分布

约占外周血中淋巴细胞总数的5％～10％；脾中占1％～2％；淋巴结、骨髓和肝脏中也有NK细胞NK细胞活性的调节⑴、识别HLAI类分子的NK细胞受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）Killerimmunolobulin-likereceptor

KIR2DL

胞内段含ITIM传递抑制信号

KIR3DL

KIR2DS

与DAP12形成复合物，

DAP12胞内段含ITAM

传递活化信号

KIR3DSDAP12KIR2DLKIR2DSKIRKAR2个KIR的不同含义杀伤细胞凝集素样受体（KLR

）Killerlectin-likereceptorCD94/NKG2A

——胞内段含ITIM传递抑制信号

KIRCD94/NKG2C

——与DAP12形成复合物，DAP12胞内段含ITAM传递活化信号

KARCD94NKG2ACD94NKG2C⑵、识别非HLAI类分子的活化性受体NKG2D

与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM

识别MICA、MICB后，传入活化信号

MICA、MICB主要表达在上皮性肿瘤细胞表面自然细胞毒性受体（NCR）（123页）

NKP46/CD3

NKP30/CD3

含ITAM，传递活化信号

NKP44/DAP12攻击病毒感染细胞NK细胞对靶细胞的识别、活化和细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用

（ADCC）NK细胞的功能1、直接接触杀伤

穿孔素/颗粒酶途径——分泌穿孔素和颗粒酶

Fas，FasL途径——表达FasL与Fas结合，介导凋亡

TNF-

——分泌TNF-

，与TNFR-I结合，介导凋亡

2、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）3、NK细胞参与免疫调节分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等）

促进TL、BL、APC等功能促进或抑制造血细胞发育固有样淋巴细胞NKT、γδT、B1特点：介于适应性免疫细胞和固有免疫细胞间分布范围狭窄，为某些特殊部位抗原识别受体有有限多样性（“泛特异性”）可在未经克隆增殖的条件下，趋化至抗原入侵部位，迅速活化并攻击入侵者NKT细胞特点表达CD56和TCR-CD3的T细胞大多为CD4-CD8-，少数为CD4+TCR的多样性低、抗原识别谱窄识别CD1提呈的磷脂类和糖脂类抗原无MHC限制功能细胞毒作用——病毒、寄生虫感染和肿瘤细胞免疫调节——诱导Th2分化、诱导IgE类别转换诱导Th1分化分泌趋化因子参与炎症γδT细胞特点是上皮细胞间淋巴细胞，主要分布于黏膜和上皮组织中多为CD4、CD8双阴性T细胞只表达一种相同的TCRγδ，具有相同的抗原识别特异性具有抗感染和抗肿瘤作用γδT细胞可直接识别：

感染后产生的热休克蛋白

CD1分子递呈的抗原某些病毒蛋白某些肿瘤细胞表面高表达的MICA/MICB

具有杀伤活性和免疫调节功能B1细胞B1细胞的表面标记大多为CD5+、CD11+

、CD23-、mIgM+识别抗原包括某些细菌表面共有的TI-2型多糖抗原G-细菌表面共有的TI-1型多糖抗原某些自身抗原B1细胞抗体应答特点B1细胞可通过表面抗原受体，直接与相应多糖抗原配体交联结合而被激活，IL-5等细胞因子作为细胞活化的第二信号，可协助和增强TI-2型多糖抗原对B1细胞的激活作用和分泌作用；B1细胞主要产生IgM抗体，而且产生速度很快B1细胞在增殖分化过程中不产生Ig的类型转换不产生记忆性肥大细胞和嗜碱性粒细胞特点

含有嗜碱性颗粒分布

嗜碱粒细胞——血液

肥大细胞——呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道的上皮下及皮肤下的结缔组织内靠近血管处膜分子

1、FcεRⅠ（IgE的Fc受体）

2、C3aR和C5aR活化方式

1、IgE-Ag——和FcεRⅠ交叉连接

2、和C3a、C5a结合嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞光学显微镜图片嗜碱性粒细胞透射电镜图片肥大细胞组织中的肥大细胞肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞活化产物

1.释放生物活性介质组胺、白三烯C4、前列腺素D22.分泌细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）；

IL-8

血小板活化因子（PAF）生物学功能

1.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）

2.对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性超敏反应性炎症反应

3.抗寄生虫感染嗜酸性粒细胞

表达分子

高亲和性FcεRⅠ细胞因子受体——IL-5、趋化因子受体

嗜酸性粒细胞嗜酸粒细胞活化产物

释放毒性颗粒蛋白——主要碱性蛋白生物活性介质——白三烯和血小板活化因子细胞因子——IL-3和IL-5等嗜酸性粒细胞生物学功能

杀伤寄生虫和微生物参与变态反应性炎症损伤，与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用，扩大炎症性免疫应答固有体液免疫分子补体系统急性期蛋白——引起炎症反应，激活补体细胞因子其他抗菌物质防御素溶菌酶乙型溶素固有免疫的应答特点抗原识别受体：PRR或泛特异性趋化募集，人海战术（适应性应答是特异性选择精兵强将）固有免疫细胞寿命较短，所以应答维持时间也较短无克隆性扩增，迅速应答不产生免疫记忆，无再次应答可对适应性应答进行指导，调节补体的结合是固有免疫系统给抗原打上的一个“威胁”的标志。B细胞共受体里的CR1结合到Ag上可以大大提高BCR对该抗原的敏感性这就是先天免疫系统“指导性”功能的一个很好的例子。一般来说，入侵者是否危险通常是由先天免疫系统决定，而不是由获得性免疫系统决定的。固有免疫应答的作用时相即刻固有免疫应答阶段（0～4h

）屏障、补体、巨噬细胞、中性粒细胞、……早期固有免疫应答阶段（4～96h

）炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、M￠、B1、

T、NKT活化诱导适应性免疫应答阶段（96h以后）M

、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁移到外周免疫器官——诱导T细胞活化一周到10天以后，活化的T/B细胞会迁移至感染部位，放大或抑制固有免疫应答的效应固有免疫应答与适应性免疫应答的关系1.启动——APC提呈抗原与表达共刺激分子2.固有免疫影响适应性免疫应答类型M

分泌IL-12、IFN-等，诱导Th1分化，产生细胞免疫NKT、肥大细胞分泌IL-4，诱导Th2，产生体液免疫3.固有免疫可以指导效应T细胞进