医学免疫学教学课件：免疫耐受

第15章免疫耐受Immunologicaltolerance一.何谓免疫耐受抗原刺激免疫不应答特异性TB免疫耐受（immunologicaltolerance)是机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，具有抗原特异性，即抗原不能激活特异性T或B淋巴细胞完成特异性免疫应答的过程。具有抗原特异性生物学作用：避免对自身的免疫损伤，使免疫系统得以集中力量执行抗感染、抗肿瘤的防御功能。特点：免疫耐受不同于免疫缺陷和免疫抑制。免疫缺陷是由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或应答低下，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫功能缺陷或联合免疫缺陷。免疫抑制主要由免疫抑制剂使免疫系统的功能受抑制，导致对多种抗原物质不应答或应答低下，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。免疫缺陷和免疫抑制均无抗原特异性。诱导免疫耐受性形成的抗原称为耐受原（Tolerogen）。第一节免疫耐受的形成及表现一、天然免疫耐受现象：

Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（chimeras）

二、获得性免疫耐受现象获得性免疫耐受现象可采用实验方法诱导产生。1953年Medawar等成功建立了胚胎期诱导耐受的动物模型。后天接触抗原导致的免疫耐受免疫耐受能否诱导成功，主要取决于抗原和机体两方面因素。(一)抗原抗原的性质剂量、剂型免疫途径抗原持续存在抗原表位特点抗原变异是决定能否建立免疫耐受的重要因素。1.性质抗原的异源性远，分子结构差异大，免疫原性强；反之，则易诱发免疫耐受。大分子、颗粒性及蛋白质聚合物如血细胞、细菌及血清蛋白的聚合物等免疫原性较强；反之，小分子、可溶性、非聚合的单体蛋白质常为耐受原。2.剂量无一定标准，随抗原性质、动物种类而异。通常TI-Ag需高剂量才能诱导耐受，TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。低剂量引起者称为低区带耐受（lowzonetolerance），仅使T细胞致耐受；高剂量引起者称高区带耐受（highzonetolerance），能使T、B细胞均致耐受。成年鼠的耐受性产生后，维持时间长短也与抗原剂量有关。剂量大者抗原在体内存留时间长，免疫耐受较持久，随耐受原的排除，免疫耐受可自行消退。T/B细胞对某种抗原物质形成了免疫耐受性。只要T/B两者之一产生免疫耐受性，均可导致免疫系统对该抗原处于负应答状态。3.入体途径抗原经门静脉注入最易致耐受，可能与肝脏使抗原解聚有关，腹腔注射次之，皮下注射最难。有些半抗原经皮下注入，可引起免疫应答或超敏反应，若经口服则可致耐受。注入抗原的同时加免疫佐剂不易引起耐受。(二)机体①遗传背景（种属和品系）

②机体免疫状态：

免疫细胞：T细胞TCR对耐受原的亲和力，TCR和辅助分子的表达数量、与抗原相遇时的分化程度；携带抗原的组织特性：抗原递呈细胞的数量、细胞表面抗原的密度、粘附分子的表达密度；

T细胞和B细胞耐受性的差异

T细胞B细胞耐受形成（高剂量TD—Ag）较易较难耐受诱导期较短（1～2天）较长（数十天）耐受维持时间较长（数月）较短（数周）所需抗原量较少（低带耐受）很大（高带耐受）诱导抗原种类TD—Ag，不加佐剂的可溶性蛋白抗原TD和TiAg均可，某些多聚体克隆排除发生部位胸腺可能在骨髓、外周第二节免疫耐受机制外周耐受中枢耐受1.中枢耐受：T、B在中枢免疫器官发育至TCR-CD3、BCR(mIg)-Ig/Ig

阶段与微环境基质细胞表达的自身抗原肽-MHC及自身抗原呈高亲和力结合（AIRE)阴性选择克隆消除（clonaldeletion)低亲和力克隆、针对组织特异性Ag的克隆发育成熟进入外周组织（处于克隆不活化状态）2.外周耐受克隆清除及免疫忽视生发中心B细胞的凋亡克隆无能及不活化免疫调节细胞的作用细胞因子的作用信号传导障碍免疫豁免克隆忽视：自身应答性淋巴细胞克隆与相应自身Ag并存，而在正常情况下，不致自身免疫病的状态。低亲和力克隆自身抗原浓度不足以诱导克隆消除或无能诱导免疫应答克隆无能：自身抗原浓度适当，但组织细胞不表达协同刺激信号有第一信号缺第二信号克隆无能缺Th辅助TB自身Ag浓度适当大多凋亡，部分长期抑制BCR与高剂量的TI-Ag交联，使B细胞产生耐受。抗独特型抗体与抗原识别受体结合，诱导克隆无能。免疫豁免：生理屏障组织分泌TGF-、IL-4、IL-10和表达FasL如脑、眼前房、睾丸、胎盘免疫抑制细胞的作用：产生TGF-

抑制Th和CTL功能第三节研究免疫耐受性的意义一、建立免疫耐受口服免疫原静脉注射抗原移植骨髓及胸腺

转染基因

脱敏治疗防止感染

诱导调节性T细胞

自身抗原肽拮抗剂二、打破免疫耐受

免疫原及免疫应答分子用于肿瘤免疫治疗

抗免疫