医学机能实验学：第十七章 肝功能不全

第十七章肝功能不全

HepaticFailure乙肝三部曲肝脏的大体解剖图肝的血液循环

门静脉→小叶间静脉→终末门微静脉→血窦↓

肝静脉←小叶下静脉←中央静脉←←

↑肝动脉→小叶间动脉→终末肝微动脉→血窦小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉胆汁循环肝细胞胆小管Hering管小叶间胆管左右肝管总肝管胆囊管胆总管十二指肠消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢生物转化功能：氨、药物、毒物维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体肝脏的功能

各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合症。肝功能不全（hepaticinsufficiency）肝功能衰竭（hepaticfailure）

一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。第一节概述病因免疫性因素理化性因素遗传性因素生物性因素营养性因素一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血吸虫等寄生虫化学性因素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工业毒物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等药物；慢性酒精中毒遗传性因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症等免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎、原发性硬化性胆管炎等营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等肝脏病变重型迁延进展广泛肝细胞坏死肝硬变肝功能衰竭肝功能不全肝功能衰竭肝性器质性肾衰竭肝昏迷肝性功能性肾衰竭肝性脑病*

Introduction

*（肝肾综合征）肝损伤环境因素肝炎病毒酒精化学物质遗传因素好转、痊愈肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病二、肝脏细胞与肝功能不全

肝脏细胞电镜模式图（一）肝细胞损害与肝功能障碍1.代谢障碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少，糖耐量降低）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍葡萄糖耐量实验受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。

糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。

糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。

2.水电解质代谢紊乱

肝腹水：①门脉高压；②血浆胶体渗透压降低；③淋巴循环障碍；④钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱：①低钾血症（醛固酮↑）；②低钠血症（ADH↑

）肝细胞性黄疸3.胆汁分泌和排泄障碍

胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积4.凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC肝脏可产生和灭活凝血因子、抗凝血酶、纤溶酶原等5.生物转化功能障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH、雌激素等）（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症

kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用

kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。

失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌α肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星形细胞被活化（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附

产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用肝脏的生理功能肝功能不全的主要表现一．物质代谢功能

1．糖代谢

2．蛋白质代谢

3．脂肪代谢4.水、电解质代谢5．激素代谢二．凝血功能三．生物转化(解毒)功能四．免疫功能五．分泌和排泄功能

一．物质代谢障碍1．低血糖症

2．低白蛋白血症、血氨升高、血转氨酶升高

3．脂肪肝、血浆胆固醇酯减少

4．水、电解质代谢紊乱

5.

例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、肝掌及男性乳房发育二．出血倾向

三．中毒（严重时出现肝性脑病）四．感染五．黄疸

HepaticEncephalopathy第二节肝性脑病

肝性脑病是在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现。

一、概念二、分期与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物内源性脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏外源性脑病Classification内源性肝性脑病

常由重型肝炎所引起，肝细胞多发生广泛的变性、坏死或严重的脂肪变性，患者经短期兴奋、躁动等谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡。血氨水平大多正常(＜59

mol／L)。故也称为急性暴发性肝性脑病。外源性肝性脑病

常见于肝硬化患者或门体性脑病者（门腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉血中的有毒物质绕过肝脏，进人体循环，结果导致中枢经系统的机能障碍），它常因口服镇静剂或利尿剂、胃肠道出血、摄入蛋白质过多、抽取腹水、外科手术及并发感染等诱发。去除这些诱因脑病常能改善，故也称慢性复发性肝性脑病。图：门静脉与腔静脉之间的交通支胃底、食管下段交通支直肠下段、肛管交通支前腹壁交通支腹膜后交通支脐旁V胃冠状V胃短V肠系膜下V临床表现由轻到重：前驱期昏迷前期昏睡期昏迷期Clinicalmanifestation多数正常可有扑翼(击)样震颤轻度性格改变和行为失常

一期（前驱期）脑电图

神经体征

精神状态

分期第一期：轻微的性格及行为异常、记忆力下降，学习、定向障碍Clinicalmanifestation特征性异常对称性θ慢波有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主

二期（昏迷前期）脑电图

神经体征

精神状态

分期第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤Clinicalmanifestation有异常波形,对称性θ慢波各种神经体征持续或加重以昏睡和精神错乱为主

三期（昏睡期）脑电图

神经体征

精神状态

分期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁Clinicalmanifestation明显异常极慢δ波深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。神志完全丧失，不能唤醒

四期（昏迷期）脑电图

神经体征

精神状态

分期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒三、发病机制氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说神经毒物协同学说（一）氨中毒学说1.

肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2.

慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3.

动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝性脑病4.

临床采用降血氨治疗有效证据NH3productionNH3清除正常情况下，NH3

生成与清除处于平衡状态NH3

生成主要论点急性肝功不全NH3

生成NH3清除肝性脑病高血氨严重肝脏疾病时，血氨升高的原因和机制

1）氨清除不足

2）产氨增加

氨对中枢神经系统的毒性作用

1）氨干扰脑细胞的能量代谢

2）影响脑内正常神经递质的生成和平衡

3）对神经元细胞膜的直接抑制作用

氨中毒学说蛋白质氨基酸NH3尿素尿素NH3NH3腺苷分解谷氨酰胺NH3NH3鸟氨酸循环+H+NH4+氨的清除肝性脑病的氨中毒学说氨的产生NH3

产生1.肠道：40%2.

肾：glutamineNH3+glutaminicacidglutaminasePr、尿素NH3肠菌酶NH3pHH+NH4+3.骨骼肌：腺苷酸分解代谢

NH3的清除精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+4ATP肝功能不全生成增多①淤血水肿细菌活跃③消化道出血蛋白分解2.震颤NH3↑NH3↑④尿素弥散增加清除减少NH3鸟氨酸循环NH3↑H+↓②未消化蛋白↑1.消化道产NH3↑3.肾脏产氨↑肝功能不全时NH3生成↑1.肠道产氨(intestinal)↑肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌↓肠蠕动↓→消化吸收功能↓→细菌丛生→肠菌酶↑未消化蛋白↑肾功障碍——尿素排除↓上消化道出血——蛋白↑Pr、尿素肠菌酶pHNH3尿素AANH3尿素肾肝肠肝功能不全时NH3生成↑2.肌肉产氨(muscular)↑躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑3.肾脏产氨(renal)↑碱中毒→肾小管腔H+↓→NH3排除↓——弥散入血↑P50NH3清除减少精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+4ATP肝功能衰竭:酶活性降低;ATP减少；底物缺乏尿素AANH3NH3NH3

鸟AA瓜AA精AA

尿素NH3

干扰能量代谢改变神经递质抑制神经细胞膜肾脑体循环肝肠侧支循环其它组织产NH31.神经递质改变兴奋性递质

谷氨酸乙酰胆碱氨对脑组织的毒性作用抑制性递质

谷氨酰胺

GABA三羧酸循环受抑制，谷氨酸生成减少乙酰辅酶A减少解氨毒过程中消耗谷氨酸氨对脑组织的毒性作用谷氨酸谷氨酰胺

酮戊二酸

氨基丁酸柠檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱

NADHNAD

NH31.神经递质改变①

酮戊二酸脱氢酶②丙酮酸脱氢酶③氨对脑组织的毒性作用谷氨酸谷氨酰胺

酮戊二酸

氨基丁酸柠檬酸草酰乙酸琥珀酸NH3ATPADPNADNADHNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱

NADHNAD

NH32.干扰脑能量代谢③③①

酮戊二酸脱氢酶②丙酮酸脱氢酶三羧酸循环受抑制，ATP生成减少乙酰辅酶A减少解氨毒过程中消耗NADH和ATP

①氨可干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性，影响细胞内外Na+、K+的分布；②

NH4+与K+竞争入胞，胞外K+浓度升高。影响膜电位、细胞兴奋性及传导性。细胞3.影响神经细胞膜Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3氨对脑组织的毒性作用氨中毒学说的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时，肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒，便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内，形成假性神经递质（falseneurotransmitter），即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神经递质，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病。

（二）假性神经递质学说脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠的周期与觉醒网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸苯丙AA酪AA苯乙胺酪胺苯乙胺酪胺MAO

苯乙胺

酪胺

苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪胺

苯乙胺

脱羧酶脱羧酶Β-羟化酶多巴胺去甲肾上腺素CH2CHCOOHNH2CH2CHCOOHNH2HOCH2CHCOOHNH2HOHOCH2CH2NH2HOHOOHCH2CHCOOHNH2HOCH2CH2NH2HOHOCH2CH2NH2HOCH2CH2NH2HOOHCH2CH2NH2CH2CH2NH2OH假性神经递质正常神经递质羟化酶羟化酶

羟化酶

羟化酶脱羧酶脱羧酶脱羧酶羟苯乙醇胺苯乙醇胺多巴胺去甲肾酪氨酸多巴酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系

（三）血浆氨基酸失衡学说BCAAAAA芳香族AA芳香族AA芳香族AA

代谢

胰岛素胰高血糖素支链AA

胰岛素

胰高血糖素

芳香族AA苯丙AA酪AA色AA苯乙醇胺羟苯乙醇胺5羟色胺支链AA↓其它来源芳香族AA

BCAAAAA①②利用增加分解增强苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羟化羟化酶脱羧酶-羟化酶*

肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中GABA浓度升高；而且肝功能衰竭时，血脑屏障对GABA的通透性增加，因此血液中GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl-

内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病。

（四）GABA学说谷AA

氨基丁酸代谢

氨基丁酸

氨基丁酸

氨基丁酸

抑制脑功能GABA抑制神经元活动的机制（五）神经毒物协同学说

综合学说是对氨中毒学说的补充和发展，这一学说阐明了氨对脑组织氨基酸代谢的影响，也把氨中毒学说与氨基酸失衡、GABA学说及假性神经递质学说联系了起来。四、常见的诱发因素上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂肾功能衰竭便秘止痛、镇静、麻醉药的使用不当感染其它脑对毒物敏感性↑氨排除减少氮负荷↑肝肾综合征肝肾综合征是指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾功能衰竭（又称肝性功能性肾衰竭）。肝肾综合征的主要表现为：失代偿性肝硬化患者，有黄疸、肝脾肿大、低白蛋白血症及门脉高压症状，少尿与氮质血症突然或逐渐发生。

PathogenesisofHRS

肝硬化失代偿肝功能障碍门脉高压

腹水胃肠道出血血液淤积在腹腔脏器有效循环血量

交感—肾上腺髓质系统

肾素一血管紧张素系统

内毒素血症激肽释放酶—激肽

PGE2

TXA2

LTs

肾血管收缩GFR

肝肾综合征

XXX，男，47岁，肝区疼痛18年，厌油食和腹胀，双下肢浮肿2个月入院。患者18年前曾患急性肝炎以后肝区闷痛，肝功反覆异常，并有乏力，厌油。入院时查体，体温36.8℃，脉搏85次/分，血压144/94mn，腹围95cm，诊断肝硬化晚期，腹水。病例分析

入院后2个月出现呓语、烦躁、嗜睡，问话能回答，有轻度手颤，巩膜黄染，腹围97cm，血氨130μg/dl，除一般护肝疗法外，给食醋灌肠，谷氨酸钠