冠心病-糖尿病LDL-C治疗目标证据回顾

糖尿病与冠心病的LDL-C治疗目标:

对临床证据的科学评估SandeepVijan,MD,MS内科学副教授密歇根大学目的综述冠心病和2型糖尿病降脂治疗的相关文献讨论并更好的理解如何确定LDL-C治疗的合理目标讨论non-LDL-C的治疗价值血脂:流行病学观察性研究显示胆固醇与冠性病危险的明确联系最佳危险预测因子是non-HDL-C或者TC/HDL比率其他标志物Apo-B可能也是合理的预测因子,尤其是对糖尿病而言糖尿病的血脂特点血脂异常的特征LDL-C水平通常“正常”(比如<130mg/dl)相对于无糖尿病的患者LDL颗粒通常为小而致密LDL可能具较强的致动脉硬化作用低HDL-C高甘油三酯糖尿病患者的心血管危险糖尿病患者的心血管危险为非糖尿病患者的2-3倍糖尿病为“冠心病等危症”有研究文献显示大部分糖尿病患者危险低于已诊断为冠心病的患者血脂异常的治疗多年来，国家胆固醇教育计划（NCEP）推荐冠心病或糖尿病的LDL-C的目标为100mg/dl新近,治疗目标又继而被分为既往有CV事件:“可选的”目标为<70mg/dl糖尿病无CV事件:目标为<100mg/dlLDL-C目标值可靠吗?我们在Cochrane图书馆和Medline搜索关于降脂治疗的随机临床研究

纳入糖尿病患者的一级和二级预防研究我们对糖尿病降脂研究做了meta分析计算RRR,ARR和NNT二级预防研究(CHD患者)一级预防研究:糖尿病研究RRARRNNTAFCAPS/TEXCAPS0.56(0.17,1.92)0.04(-0.04,0.12)27.8ALLHAT0.89(0.71,1.10)Notreported-Helsinki0.32(0.07,1.46)0.07(-0.01,0.15)14.0HPS0.74(0.64,0.85)0.05(0.03,0.07)20.8PROSPER1.23(0.77,1.95)-0.03(-0.10,0.04)-32.3ASCOT0.84(0.55,1.29)0.01(-0.01,0.02)169.5汇总0.78(0.67,0.89)0.03(0.01,0.04)34.5一级预防研究:糖尿病大部分研究均是单纯的安慰剂对照研究，并没有设定特定的血脂治疗目标值例如ALLHAT:普伐他汀40mgvs.安慰剂;无LDL-C目标HPS:辛伐他汀40mgvs.安慰剂;无LDL-C目标ASCOT:阿托伐他汀10mgvs.安慰剂;无LDL-C目标只有一项一级预防研究设定了LDL-C的目标值:AFCAPS递增洛伐他汀剂量至LDL-C目标为110mg/dl基于这些一级预防研究的设计，难以对合适的LDL-C目标作出判断二级预防:糖尿病研究RRARRNNT4S0.50(0.33,0.76)0.23(0.10,0.35)4.4CARE0.78(0.62,0.99)0.08(0.01,0.16)12.3HPS0.89(0.79,1.00)0.04(0.00,0.09)22.7LIPID0.84(0.64,1.11)0.04(-0.02,0.09)27.8LIPS0.53(0.29,0.97)0.16(0.03,0.29)6.2Post-CABG0.53(0.18,1.60)0.12(-0.03,0.27)8.2PROSPER1.26(0.85,1.87)-0.07(-0.19,0.05)-14.3VA-HIT0.76(0.57,1.01)0.08(0.01,0.15)12.5汇总0.76(0.59,0.93)0.07(0.03,0.12)13.8二级预防:糖尿病二级预防的情况较为复杂至少有两项研究设有LDL-C控制目标值4S:总胆固醇<200mg/dlPost-CABG目标值60-85mg/dl(实际值95mg/dl)vs.130-140mg/dl(实际值134mg/dl)研究结果为阴性(统计检验效力不足)二级预防:糖尿病遗憾的是,关于目标值的问题并没有我们想象的那样清晰两项设有目标值的二级预防研究并没有采用通用的目标值4S选用总胆固醇;大部分患者服用辛伐他汀20mg/dPost-CABG:对照组的目标值为130-140mg/dl,研究结果为阴性二级预防:糖尿病解释即使对于糖尿病,二级预防较一级预防更为有效(ARR值两倍于一级预防)不同的研究结果之间存在实质上的变异性，主要由于研究中患者危险性的差异造成多数研究采用固定剂量的他汀对比安慰剂，并不能解决治疗目标的问题二级预防:冠心病研究RRARRNNT4S0.70(0.62,0.78).08212.2CARE0.81(0.72,0.92).04621.7HPS0.77(0.72,0.83).05916.9LIPID0.76(0.68,0.86).03528.6LIPS0.84(0.70,1.01).04025.0Post-CABG0.88(0.66,1.17).01758.8PROSPER0.75(0.63,0.89).05318.9VA-HIT0.83(0.69,1.00).03727.0汇总0.77(0.74,0.81)--二级预防：冠心病共有8项类似的研究共同特征:无药物剂量的改变:4S(调整辛伐他汀剂量至TC达到200mg/dl)Post-CABG–目标60-85mg/dl与130-140mg/dl;本项研究为阴性结果且NNT较高这些研究设计中未预设LDL-C治疗目标:LDL-C目标未定!高剂量vs.低剂量他汀关于急性冠脉综合症的两项研究PROVE-IT:阿托伐他汀80mgvs.普伐他汀40mgLDL62mg/dlvs.95mg/dl复合终点事件,HR0.84(0.74,0.95),ARR3.9%主要源于血管再通发生率的差异(ARR2.5%)AtoZ:辛伐他汀80mgvs.辛伐他汀20mgLDL63mg/dlvs.77mg/dl首要终点无差异:HR0.89(0.76,1.04)高剂量vs.低剂量他汀关于稳定性冠心病的两项研究TNT:阿托伐他汀80mgvs.阿托伐他汀10mgLDL77mg/dlvs.101mg/dl首要终点HR0.78(0.69,0.89),ARR2.2%总死亡HR=1.0;主要减少的事件=非致命心梗IDEAL:阿托伐他汀80mgvs.辛伐他汀20mgLDL81mg/dlvs.104mg/dlHR0.89(0.78,1.01),无统计学显著意义.ARR1.1%复合终点HR=0.87(0.77,0.98),ARR3.6%,主要源于血管再通减少3.7%高剂量vs.低剂量他汀这些研究并未设定LDL-C的治疗目标全部是高低剂量他汀的对比未予剂量调整以达到LDL-C的治疗目标无合并其他药物治疗以达到LDL-C治疗目标高剂量vs.低剂量他汀ACS的研究结果较为可靠ACS患者死亡率趋于减少有趣的是，获益时间出现较早:RRR于30天内出现变化，4个月后出现显著获益并持续存在主要降低血管再通事件的危险除LDL之外的其他标志物也降低其他血脂指标C反应蛋白这样,为什麽会存在目标LDL-C?许多研究的治疗组确实达到了LDL-C100mg/dl左右的水平,因而我们觉得合理相信流行病研究中显示的LDL-C与CHD事件存在的线性关系LDL-C与冠心病危险的对数直线关系Log(CHDeventrate)LDLcholesterolLog(CHDeventrate)vsLDLcholesterol更为准确的表达:CHDeventrateLDLcholesterolCHDeventratevsLDLcholesterol检验LDL-C的假说心脏保护研究(HPS)辛伐他汀临床试验,40mg/d对比安慰剂入选糖尿病患者最多的临床研究(n=5963)兼顾一级预防与二级预防检验LDL-C假说分层随机化基线LDL导入期:确定对他汀治疗的反应性(%LDL降低)分层随机分组(根据LDL治疗反应三等分)如果LDL的降低与他汀的疗效相关,则LDL降低越显著的患者获益越大HPSresultsNoSignificantDifferenceinRelativeBenefitofStatinTherapyByEitherBasel