基础医学-肝脏物质代谢

肝脏物质代谢及肝功能衰竭重庆大学化工学院药学系

刘玮琦第三章人体的物质代谢

第二节十二指肠乳头胰腺胆囊十二指肠水平部十二指肠头部胆总管胆囊管十二指肠末端左肝管右肝管左肝右肝肝总管胰腺管双重血流供应门静脉(功能性血管)肝动脉(营养性血管)双重输出管道营养物质和腐败物氧气和肝外组织代谢废物肝静脉胆道

肝脏下腔静脉体循环肠道肝处理后的代谢物肾脏(尿)胆汁酸盐和代谢产物Kupffercell肝脏——物质代谢中枢代谢：糖，脂，蛋白质，维生素，激素分泌：胆汁合成：白蛋白，凝血因子，纤溶酶原，抗纤溶酶解毒：毒物，药物，激素，代谢废物枯否细胞：肝实质细胞：杀灭细菌、病毒，清除内毒素肝实质细胞和枯否细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病肝功能不全

(HepaticInsufficiency)1.肝功能不全的分类及病因分类：急性肝功能不全：急性、严重而广泛的肝细胞变性和坏死。慢性肝功能不全：肝硬化失代偿，肝癌晚期。1.肝功能不全的分类及病因病因感染：肝炎病毒药物；两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变。酒精：酒精在肝细胞线粒体和细胞液中被乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，乙醛再经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛。遗传代谢障碍：遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病。免疫抑制：严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭。病因1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc晚期血吸虫病2.化学性因素:药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),AlcoholicFattyLiverNormalliver3.遗传因素.

Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.4.免疫性因素慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关5.营养性因素.

饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈糖代谢(CarbohydrateMetabolism)

低血糖(hypoglycemia):(1),肝糖原储备↓,(2),肝糖原分解↓,

(3),胰岛素灭活↓。

2.肝功能不全的表现及发生机制

（1）代谢障碍低白蛋白血症(Hypoalbuminemia)白蛋白(albumin)只在肝合成．肝硬化→白蛋白50%↓→腹水．白蛋白<30g/L(正常:60-78g/L),球蛋白(globulin)>40g/L(正常:20-30g/L),

A/G<1:慢性肝实质性损害。低蛋白血症促进肝性腹水形成低钾血症醛固酮灭活减少长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。低钠血症有效循环血量减少血ADH升高肾排水减少细胞分解代谢增强胞内钾释出，胞外钠入胞内低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍抗利尿激素灭活障碍脂质代谢(LipidMetabolism)肝损伤早期脂代谢紊乱主要表现为脂肪肝(fattyliver)，肝内脂类占肝重:5-10%：轻度脂肪肝

10-25%：中度脂肪肝

25-50%：重度脂肪肝脂肪肝(FattyLiver)

肝脏几乎合成全部的凝血因子（除凝血因子Ⅳ钙离子)；是清除多种活化凝血因子的场所；制造纤溶酶原；制造抗纤溶酶，以免发生过度的纤维蛋白溶解；清除循环中的纤溶酶原激活物，防止纤维蛋白过度溶解。因此，多种严重肝病常伴有凝血和/或纤维蛋白溶解异常，易发生出血倾向或出血。其凝血障碍主要为：凝血因子合成↓凝血因子消耗↑

抗凝血物质↑，抗纤溶酶↓，血小板数量↓血小板功能异常。(2)凝血与纤维蛋白溶解障碍(DysfunctionofCoagulation&Fibrinolysis)(3)免疫功能障碍(DysfunctionofImmunity)严重肝病常出现肠源性内毒素血症(Intestinalendotoxemia)

通过肝窦的血流量↓:

严重肝病时，肝小叶正常结构遭到破坏，又由于门脉高压形成，出现肝内、外短路。由于部分血液未接触枯否细胞，内毒素便可通过肝进人体循环枯否细胞功能抑制:

伴有淤积性黄疽的肝病患者，肝内淤积的胆汁酸和结合胆红素可抑制枯否细胞功能)内毒素从结肠漏出过多：结肠壁发生水肿→漏入腹腔的内毒素↑肠粘膜屏障受损，内毒素吸收入血↑（一）药物代谢障碍：

①严重肝病时，肝代谢药物的能力↓→药物蓄积→某些药物（镇静药、催眠药等）的毒性作用↑②肝硬化时，门脉血中的药物或毒物绕过肝脏进入体循环。③血液中只有未与血浆蛋白结合的游离型药物可被组织利用，肝病时血清白蛋白↓，药物同血清白蛋白结合↓→药物在体内的分布、代谢与排泄改变。（二）毒物解毒障碍：肝病时肠道吸收的蛋白质代谢终未产物（如氨、胺类等毒性物质）通过肝脏进行生物氧化作用↓→体内蓄积→中枢神经系统功能障碍，甚至肝性脑病。（三）激素灭活减弱：肝是激素降解、排泄、转化和贮存的主要场所。肝功能障碍→雌激素素、醛固酮与抗利尿激素等灭活↓→蜘蛛痣(spidernevi)，肝掌，水钠潴留。(4)生物转化功能障碍(DysfunctionofBiotransformation)蜘蛛痣(spidernevi)(5)胆汁分泌和排泄障碍(DysfunctionofExcretion&SecretionofBile)未结合胆红素(血浆)

摄取、结合(肝脏)

结合胆红素

肠道排泄排泄胆小管,胆总管阻塞,肝细胞排泄障碍血液结合胆红素↑肝细胞功能障碍胆红素摄取、结合↓血液未结合胆红素↑胆红素与弹性组织亲和力强巩膜、皮肤黄染血未结合胆红素脑组织氧化磷酸化中枢神经功能障碍新生儿特别早产儿血未结合胆红素大脑基底神经核黄染及相应临床表现核黄疸(Nuclearjaundice)：高胆红素血症肝细胞内胆汁淤积症(6)其他——门脉高压症(PortalHypertension)门脉高压症:是指各种原因引起的门静脉压力超过正常的临床综合征。门-体分流(Portal-systemicshunt):门静脉高压→门静脉与腹壁、食道、直肠之间的体静脉的侧支血管开放→静脉曲张（如食道静脉曲张直肠静脉曲张）→静脉破裂出血。Endoscopicviewoftheesophagusshowslongengorgedbluishvesselswithandwithoutredmarkings,typicalofesophagealvaricescausedbyportalhypertension正常腹腔内液：50ml；腹腔内液>200ml：腹水(6)其他——肝性腹水(HepaticAscites)

肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭

3肝性脑病(HepaticEncephalopathy)继发于严重肝病的神经精神综合征。一期：轻微性格行为改变二期：睡眠障碍、行为失常三期：昏睡、严重精神错乱四期：神志丧失，昏迷临床表现由轻到重：性格行为轻微改变精神错乱行为异常昏睡昏迷病因和分类(EtiologyandClassification)(一)病因:

严重肝脏疾患,肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流,毒性产物绕过肝脏毒性代谢产物(二)分类:内源性肝性脑病:急性严重肝细胞坏死→毒性代谢产物入血→细胞毒性脑水肿→颅内高压(暴发性肝功能衰竭)外源性肝性脑病:慢性肝病如肝硬化→门-体分流(门-体型肝性脑病

)肝性脑病的发病机制病理学检查显示：肝性脑病发生时脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘发病机制(Mechanisms)

氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说

γ-氨基丁酸学说假说一氨中毒学说

ammoniaintoxicationhepothesis提出依据肝性脑病患者80%有血氨慢性肝病患者口服含氮物质或进食大量蛋白质后后血氨

，并出现肝性脑病症状及脑电图改变降氨治疗可以缓解病情中心论点肝功能严重受损尿素合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍正常人血氨的来源与去路氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪

NH3鸟AA循环尿素尿素腺苷酸NH3鸟氨酸循环(OrnithineCycle)精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)正常:血氨：主要来自肠道含氮物质分解肝性脑病患者:氨生成过多:

①肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃，上消化道出血→产氨↑;肠内pH↑,NH4+→NH3↑,NH3易入血；②合并肾功能障碍→血尿素↑→弥散至肠道的尿素↑→肠内细菌尿素酶作用下转为氨;③

肌肉腺苷酸分解产氨↑血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)氨清除不足：正常:氨鸟氨酸循环经肾排出2NH3urea3ATP①鸟氨酸循环障碍:ATP,酶受损②门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环肝性脑病患者:肝脏氨对脑组织的毒性作用(IntoxicationEffectofAmmoniaonBrainTissue)

⑴干扰脑的能量代谢：①氨+α-酮戊二酸→谷氨酸：α-酮戊二酸↓，NADH↓，ATP↓；②高浓度的氨可抑制丙酮酸脱羧酶系的活性→乙酰辅酶A生成减少。⑵

影响脑神经递质间的平衡(脑内兴奋性神经递质：去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸等;抑制性神经递质：谷氨酰胺、5-羟色胺、γ-氨基丁酸等)。①氨↑→兴奋性递质↓(乙酰胆碱↓谷氨酸↓)②抑制性递质↑(谷氨酸+氨→谷氨酰胺↑,谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化脱羧→γ-氨基丁酸氨↑).(3)氨对神经细胞膜的抑制作用：

①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶活性；②与K+竞争，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。氨中毒学说的挑战1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性假说二假性神经递质学说Falseneurotransmitterhepothesis提出依据部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷脑干网状结构是维持意识的基础大脑皮质间脑脑干网状结构上行神经冲动多次更换神经元次级神经元神经递质突触苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放但生理效应远较正常递质为弱，故称为假性神经递质。去甲肾上腺素CHOHCH2NH2H