慢性乙肝防治指南解读(罗)

2010版<慢性乙型肝炎防治指南>解读桃江县人民医院感染科罗介凡2010版慢性乙肝防治指南的历程主要内容

一、病原学1二、流行病学2三、自然史3四、预防4五、临床诊断5六、实验室检查6七、影像学诊断7八、病理学诊断8九、治疗的总体目标9十、抗病毒治疗的一般适应证10

主要内容十一、干扰素

治疗11十二、核苷（酸）类似物治疗12十三、免疫调节治疗13十四、中药及中药制剂治疗14十五、抗病毒治疗推荐意见15十六、特殊情况的处理16十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗17十八、抗纤维化治疗18十九、患者随访19.内容一、病原学1、HBV基因组又称HBV-DNA,由3200bp组成,为部分双链环状DNA。cccDNA半寿期较长，很难从彻底清除。一、病原学

2、目前HBV分为A-I九个基因型。各基因型又可分为不同亚型，我国主要是B和C。基因型和疾病进展和IFNa治疗效果有关。HBV应答率：B＞C，A＞C、D。一、病原学

血清中30℃∽32℃,保存6个月65℃10h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV有较好的灭活效果3、HBV的抵抗力强二、流行病学1、HBV感染呈世界性流行

全球20亿曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5亿,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。全世界乙肝流行概况见下图.全世界乙肝病毒感染的流行概况二、流行病学

中国从乙肝高流行区过渡到中流行区（见下图）我国属HBV感染中流行区，2006年全国乙肝流行病学调查显示：我国1~59岁人群HBsAg携带率为：7.18%，5岁以下儿童HBsAg携带率为：1%。据此推算，我国现有的HBV感染者为九千三百万人，其中慢性乙型肝炎患者约两千万例。.我国乙肝感染现状二、流行病学

2、传播途径HBV是血源传播疾病，主要经血（不安全注射等）、母婴、及性接触传播；HBV不经呼吸道和消化道传播;日常学习、工作或生活接触一般不会传染HBVHBV经吸血昆虫传播未证实三、自然史代偿期肝硬化

5年病死率14-20%急性

HBV感染慢性乙肝5年12-25%肝硬化肝癌5年6-15%围生（产）期：90%婴幼儿期：25%-30%5岁以后：5%-10%失代偿期肝硬化

5年病死率70-86%感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素三、自然史婴幼儿期HBV感染可人为地划分为4个期：免疫清除期非活动或

低复制期再活动期不治疗

但应检测免疫耐受

需治疗

不治疗

但应检测

需治疗

三、自然史合并HCV、HDV或HIV感染病毒载量高嗜酒ALT反复地波动HBeAg持续阳性ALT水平高发生肝硬化的高危因素三、自然史四、预防包括四个方面：乙型肝炎疫苗预防传播途径预防意外暴露HBV后预防对患者和携带者的管理

传染源传播途径易感人群

四、预防接种对象新生儿，其次为婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。接种方法按照0、1、6个月程序20μg重组酵母（接种后有抗体应答者保护效果一般至少持续12年）1、乙型肝炎疫苗预防（预防HBV感染的最有效方法）注意事项1、新生儿：要求在出生后24hr内接种。单用疫苗阻断母婴传播保护率87.8%，联合HBIG保护率95-97%。2、对免疫功能低下或无应答者：应增加疫苗的接种剂量和针次；对无应答者可再接种3针，接种后1~2个月检测抗-HBs，如仍无应答，可接种60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。四、预防2、传播途径预防推广安全注射、医疗器具应严格消毒、严防医源性传播、理发等用具应严格消毒；不共用剃须刀和牙等用品；进行正确性教育；对HBsAg阳性孕妇:应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会四、预防3、意外暴露HBV后预防（1）血清学检测：立即检测HBVDNA、乙肝两对半、肝功能等，并在3和6个月内复查；（2）主动和被动免疫：如已接种过乙肝疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者：可不进行特殊处理。如未接种过疫苗或虽接种过疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不详：应立即注射HBIG200-400IU，并同时在不同部位接种第1针乙肝疫苗20

g，于1和6个月后分别接种第2针和3针乙肝疫苗各20

g四、预防4、对患者和携带者的管理

诊断急性或慢性乙型肝炎时，应报疫情。对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能献血和国家法律规定不能从事的特殊职业(如服兵役等)以外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访乙肝患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBVDNA水平四、预防有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，HBsAg和(或)HBVDNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。慢性

乙型肝炎隐匿性

慢性乙肝乙型肝炎

肝硬化

携带者

慢性HBV携带(耐受)非活动性HBsAg携带HBeAg(+)HBeAg(-)慢性

HBV

感染代偿期失代偿期HBsAg(-)，HBVNDA(+)根据肝功能损害程度

分为轻度/中度/重度分为活动期/静止期ALT正常五、临床诊断-携带者五、临床诊断-携带者慢性(活动性)HBV携带者血清HBsAg和HBVDNA阳性，血清ALT和AST正常，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性，HBVDNA阴性，血清ALT和AST正常，肝组织学检查一般无明显异常。HBeAg阴性慢乙肝血清HBsAg阳性，HBVDNA阳性HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT/AST持续或反复异常，肝组织学检查有肝炎病变。HBeAg阳性慢乙肝血清HBsAg阳性，HBVDNA阳性HBeAg阳性，抗-HBe阴性血清ALT/AST持续或反复升高，肝组织学检查有肝炎病变。五、临床诊断-慢性乙型肝炎隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBVDNA阳性有慢性乙肝的临床表现。可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤五、临床诊断-隐匿性慢性乙型肝炎

代偿期肝硬化Child-PughA级轻度临床症状及肝功异常无肝功能失代偿表现可有门脉高压征：脾功亢进及轻度食管胃底静脉曲张无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病等并发症。

失代偿期肝硬化Child-PughB、C级。有肝功能失代偿表现，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT/AST不同程度升高，PTA＜60%有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。五、临床诊断-乙型肝炎肝硬化六、实验室检查1、生化学检查ALT、AST;血清胆红素(BIL);凝血酶原时间(PT);胆碱酯酶(ChE);白蛋白(ALB);甲胎蛋白(AFP)……六、实验室检查2、HBV血清学检测3、HBVDNA、基因型和变异检测HBVDNA以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，1IU相当于5.6拷贝。1、可对肝脏、胆囊、脾脏进行

B

超、电子计算机断层扫描

(CT)

和磁共振成像

(MRI)

等检查

七、影像学诊断七、影像学诊断2、肝脏弹性测定优点：无创伤性、操作简便、可重复性好，能够识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化／早期肝硬化。缺点：测定成功率及测定值易受影响，并不易准确区分相邻的两极肝纤维化。八、病理学诊断慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症。慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G1~4）、纤维化程度的分期（S1~4）。级汇管区及周围小叶内HAI积分0无炎症无炎症01汇管区炎症

变性及少数坏死灶1-32轻度碎屑样坏死变性，点、灶状坏死4-83中度碎屑样坏死变性，坏死重，或见桥形坏死9-124重度碎屑样坏死桥形坏死范围广累及多个小叶，小叶结构失常13-18八、病理学诊断慢性肝炎炎症活动度(G)分级标准期纤维化程度HAI积分0无01汇管区扩大，纤维化12汇管区周围纤维化或纤维间隔形成，小叶结构保留23纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化34肝硬化4慢性肝炎纤维化程度(S)分期标准八、病理学诊断九、治疗的总体目标总体目标：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。治疗包括：抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。

十、抗病毒治疗的一般适应证1、一般适应证包括：

(1)HBeAg阳性者，HBVDNA≥105拷贝/ml,（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者HBVDNA≥104拷贝/ml,（相当于2000IU/ml）；（2）ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；（3）ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

十、抗病毒治疗的一般适应证

2、对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者：也应考虑抗病毒治疗;（2）对ALT持续正常但年龄>40岁：最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或

纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗;（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者：建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。十、抗病毒治疗的一般适应证3、注意事项：在治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高排除应用降酶药物后ALT暂时性正常肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，可将AST水平作为主要指标十、抗病毒治疗的一般适应证十一、干扰素

治疗

①我国已批准普通干扰素

（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素

（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。②IFN-

治疗慢性乙肝患者HBeAg血清转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。十一、干扰素

治疗

③HBeAg阳性的慢性乙肝患者，PegIFN

2a治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%，停药随访48周时HBeAg血清学转换率为43%。十一、干扰素

治疗

④

HBeAg阴性的慢性乙肝患者，PegIFN

2a治疗48周，停药随访24周时HBVDNA<2X105拷贝/ml的患者为43%，停药随访48周时为42%；HBsAg消停失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%十一、干扰素

治疗

(一)干扰素抗病毒疗效的预测因素(1)疗前ALT水平较高；(2)HBVDNA<2

108

拷贝／ml；[<4

107IU/mL](3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。

其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素

十一、干扰素(二)干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：(1)生化学指标；(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；(3)病毒学标志；(4)中年以上患者，应作心电图和测血压；(5)排除自身免疫性疾病；(6)HCG检测以排除妊娠。

十一、干扰素治疗过程中应检查：(1)血常规；(2)生化学指标；(3)病毒学标志；(4)其他:甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；(5)定期评估精神状态

十一、干扰素(三)干扰素的不良反应及其处理1．流感样症候群;2．一过性外周血细胞减少;3．精神异常;4．自身免疫性疾病;5．其他少见的不良反应：肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等。十一、干扰素(四)干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证：妊娠、精神病史

(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。相对禁忌证：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压、治疗前中性粒细胞计数<1.0

109/L和（或）血小板计数<50

109/L，总胆红素

51

mol/L（特别是以间接胆红素为主者。）十一、干扰素十二、核苷（酸）类似物治疗

（一）抗HBV核苷（酸）类似物药物

核苷（酸）类似物药物均能延缓疾病进展，降低肝功能失代偿及肝Ca的发生、失代偿性肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。十二、核苷（酸）类似物治疗

（一）抗HBV核苷（酸）类似物药物1

.拉米夫定（LAM）随治疗时间延长，HBeAg血清学转换率提高，研究结果表明治疗1、2、3、4、5年时分别为16%、17%、23%、28%、35%。但病毒耐药突变的发生率亦逐年增高，第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%。拉米夫定不良反应发生率低，治疗儿童慢性乙肝安全性良好。十二、核苷（酸）类似物治疗2.阿德福韦酯(ADV)阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎、肝硬化能有效抑制HBVDNA、促进ALT复常；联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低；

十二、核苷（酸）类似物治疗3.恩替卡韦(ETV)日本研究恩替卡韦3年累积耐药率为1.7％~3.3％。十二、核苷（酸）类似物治疗4.替比夫定（LdT）HBVDNA下降、ALT复常率、耐药发生率、肝组织学应答率均优于拉米夫定。52周和104周时发生3~4级CK升高者为分别7.5%和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。十二、核苷（酸）类似物治疗5.替诺福韦酯（TDF）与ADV结构相似，但肾毒性较小；效果优于ADV；未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变。我国未上市十二、核苷（酸）类似物治疗（二）核苷（酸）类似物治疗的相关问题1.治疗前相关指标基线检测2.治疗过程中相关指标定期监测:（1）生化学指标

；（2）病毒学标志

；（3）根据病情需要，定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。

十二、核苷（酸）类似物治疗3.预测疗效和优化治疗:治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。十二、核苷（酸）类似物治疗4.密切关注患者治疗依从性问题:5.少见、罕见不良反应的预防和处理

出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者者：应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预。十三、免疫调节治疗

目前缺乏疗效确切的乙肝特异性免疫疗法.十四、中药及中药制剂治疗中医药制剂对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果抗病毒效果不确切

十五、抗病毒治疗推荐意见(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗，建议：

（1）定期复查：3-6个月应复查肝功能、病毒学水平、AFP和影像学检查（2）对年龄>40岁、男性、有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。非活动性HBsAg携带者：6个月应复查肝功能、病毒学水平、AFP和影像学检查十五、抗病毒治疗推荐意见

(二)HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1．普通IFN-3-5MUqod或每周3次，疗程6-12个月2．聚乙二醇IFN-

2a180

g，qw

疗程6-12个月3．聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg，qw疗程6-12个月4拉米夫定100mgqd，疗程至少2年5．阿德福韦酯10mgqd，疗程至少2年6．恩替卡韦0.5mgqd，疗程至少2年7.替比夫定600mgqd，疗程至少2年十五、抗病毒治疗推荐意见(三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷类似物治疗。1．普通IFN-

3-5MU，qod或每周3次，疗程至少1年2．聚乙二醇IFN-

2a180

g，qw