医药行业JAK1抑制剂行业分析

医药行业JAK1抑制剂行业分析行业概况：JAK1抑制剂，立足自免领域的广谱小分子靶向药新星JAK1靶点具有丰富疾病谱，成药价值巨大JAK分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点。JAK（Januskinase）是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型，上游为各类细胞因子的膜表面受体，下游为信号传导及转录激活蛋白（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT）。其信号通路的主要途径为：胞外细胞因子与受体结合后，激活与受体偶联的JAK，激活后的JAK通过酪氨酸残基自磷酸化进一步加强激酶活性后，磷酸化下游的STAT，活化后的STAT形成二聚体、进入细胞核调控相应基因的转录过程。JAK-STAT是胞内核心信号通路之一，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程，并在免疫调节中发挥重要作用。JAK与多种疾病密切相关，尤其JAK1亚型为多条通路的共同核心。由于其广泛的细胞功能，JAK-STAT信号通路的失调与多种疾病有关。不同的JAK家族成员偏向于控制不同的STAT，每2-3个JAK分子结合形成聚合体后，共同负责一条通路，产生特异的生物学效应，其中，JAK1与炎症、癌症、免疫等疾病密切相关，JAK2与血液系统的疾病密切相关，JAK3则与多种自身免疫疾病有关。在JAK家族成员中，JAK1是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，JAK1功能障碍可导致严重的炎症、自身免疫性疾病等，因此近年来JAK1尤其受到广泛关注。通路相关疾病谱广泛，药物靶点潜力充足。JAK-STAT通路的相关发现不仅为理解各类自身免疫性疾病、炎症性疾病、血液疾病和肿瘤，也提示了JAK作为药物靶点的广阔前景，其具体机制包括：①在自身免疫疾病中，JAK抑制剂可介导免疫抑制，抑制血清促炎因子的升高；②在JAK突变诱导的疾病中（如骨髓增生性癌症），JAK抑制剂可通过抑制JAK突变体发挥治疗作用。全球多款JAK1药物迭代上市，高选择性抑制剂有望突破安全性难题全球已有多款JAK1药物获批，可分为泛JAK抑制剂和特异性JAK1抑制剂两类。凭借优异的治疗潜力，JAK1已成为新药研发的热门靶点，目前全球已有9款JAK1药物获批，根据药物针对靶点的选择性，可分为两类，分别为选择性较低、结合谱较广的第一代泛JAK抑制剂，除JAK1之外亦同时结合JAK2、JAK3或TYK2等同源靶点，包括芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼等；以及具有较高选择性、特异性结合JAK1的第二代抑制剂，包括乌帕替尼、阿布昔替尼等。优劣势一体两面，安全性成为第一代泛JAK抑制剂重要难题。第一代泛JAK抑制剂研发与获批较早，靶点为JAK蛋白上的酪氨酸激酶，可同时结合JAK1、JAK2、JAK3、TYK2等同源靶点，作用较为广谱。针对不同JAK激酶的抑制可产生不同的疗效，但也会造成不同的毒副作用。因此，尽管治疗领域广阔，但宽泛的JAK家族结合也带来较严重的毒性，比如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。严重的安全性问题也使得FDA针对相关药物给出黑框警告，2021年以来，FDA对泛JAK抑制剂类药物多次作出审查延迟决定，安全性问题已成为该类药物的重要阻碍。高选择性JAK1抑制剂高效低毒，有望克服安全性难题。为了解决泛JAK抑制剂的安全性问题，新一轮JAK抑制剂的研发旨在缩小靶向范围、提高针对JAK亚型的选择性。JAK家族成员中，JAK1亚型为多条通路的共同核心，是唯一可以与所有三种JAK形成异二聚体的亚型，且与多种炎症、自身免疫性疾病密切相关，因此JAK1抑制剂率先成为研发热点，全球已有药物陆续获批上市。JAK1特异性抑制剂的诞生极大改善了临床用药的安全性问题，但目前获批的JAK1抑制剂尚未完全获得认可。如典型的第二代JAK1抑制剂乌帕替尼尽管对于JAK1具有高选择性、整体安全性优于第一代泛JAK抑制剂，但对于JAK2也有一定程度抑制作用，导致存在贫血等不良反应。此外，受第一代药物托法替布的大型随机安全性临床试验的影响，包括乌帕替尼在内的第二代JAK1抑制剂由于目前上市时间较短、风险尚未得到充分评估，也受到FDA黑框警告。提升JAK1选择性、进一步改良JAK1抑制剂的疗效和安全性，已成为领域内最主流的研发方向。市场格局：全球市场高速发展，国内市场蓄势待发全球市场：市场规模高速增长，第二代JAK1抑制剂引领用药迭代全球JAK1抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升。自首个JAK抑制剂芦可替尼2011年获批上市以来，JAK抑制剂市场持续高速增长，据各公司财报统计，2022年销售额约100亿美元，市场主要由诺华/Incyte的芦可替尼（Incyte负责美国市场、诺华负责美国外全球市场）、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼组成；其余产品获批上市较晚，营收体量目前相对较小。第二代JAK1抑制剂引领用药迭代，临床地位持续上升。据各公司财报统计，从用药结构上看，目前第一代泛JAK抑制剂市场份额约70%，仍占据主流治疗地位，但整体增长逐渐遇到瓶颈，2022年，除芦可替尼维持10%以上增速外，托法替布、巴瑞替尼销售额分别同比-26.8%、-25.5%，营收出现明显下滑。同时，第二代JAK1抑制剂市场份额快速上升，据艾伯维财报，首个产品乌帕替尼于2019年获批以来高速放量，2022年销售额达25.2亿美元，同比+52.8%。长期来看，凭借优异的疗效和安全性，第二代JAK1抑制剂有望逐渐取代第一代产品，引领临床用药的迭代升级。国内市场：市场处于起步阶段，国产新药蓄势待发国内JAK1抑制剂市场规模较小，尚未充分发掘。第一代泛JAK抑制剂进入国内市场较晚、销售体量较小，目前有3款第一代产品在国内获批上市，分别为芦可替尼（2017年获批）、托法替布（2017年获批）、巴瑞替尼（2019年获批）。据米内网统计，2021年三款已获批JAK抑制剂终端市场合计销售额仅为12亿元。市场分析：自免领域新蓝海，JAK1抑制剂布局全面市场概览：自免蓝海市场蓄势待发，JAK1抑制剂多赛道全面覆盖自免疾病种类繁多、人群庞大。自身免疫疾病与机体免疫系统紊乱相关，常表现为免疫系统异常活跃并错误地攻击及损伤自身的机体组织。自身免疫疾病已有100多种不同种类，几乎可以影响机体的任何部位，常见的类型包括类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑秃等。据《Recentinsightsintheepidemiologyofautoimmunediseases:improvedprevalenceestimatesandunderstandingofclusteringofdiseases》（LiwenXu,KevinX.Liu,MaryanneM.Senna）研究统计，全球约7.6%-9.4%的人群患有各种类别的自身免疫疾病，患者人群巨大。自免药物全球市场巨大，国内市场尚处于起步阶段。自免疾病往往难以治愈、需要终身服药，且部分疾病具有极高的严重性，甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计（转引自荃信生物招股说明书），自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，2021总市场规模接近1300亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段，大量临床需求尚未被挖掘及满足，2021年市场规模约30亿美元，随着经济持续发展和医疗水平不断提高，有望参照国外轨迹迎来高速发展，弗若斯特沙利文（转引自荃信生物招股说明书）预计2021-2030年CAGR达25.5%。传统药物作用有限，创新药引领治疗升级。过去，针对自免疾病一般采用传统的抗炎治疗，包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、传统改善病情抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素等。传统抗炎药可一定程度缓解疼痛、发热及炎症，但疗效十分有限。近年来，随着医学技术的持续发展，多种创新靶向制剂陆续问世，大幅改善临床治疗现状，推动用药领域革新。目前临床常用的创新药可分为生物制剂和小分子靶向药两类，常见的生物制剂主要包括抗TNF（肿瘤坏死因子）制剂和抗IL（白介素）制剂两类，而小分子靶向药以JAK1抑制剂为代表。目前的自免药物市场整体可分为三大类：①风湿自免领域，主要包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，阿达木单抗等生物制剂上市多年、疗效已被广泛认可，为目前自免领域最庞大的市场；②皮肤自免领域，主要包括银屑病、特应性皮炎等，随着相关创新药研发成功并陆续落地，未被满足的临床需求持续被挖掘，近年来市场迎来高速增长，企业投资和新药研发日趋火热；③胃肠自免领域，主要包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病，患者病程一般较为严重，疗效良好的生物制剂已逐渐成为一线用药，但临床仍存在较高未满足需求。生物制剂领域，TNF疗法与IL疗法各有所长。从治疗格局来看，以阿达木单抗、英夫利西单抗为代表的TNF抑制剂主要聚焦于风湿自免市场、已成为炎症性肠病的主流生物制剂，同时拓展银屑病等皮肤自免市场。IL抑制剂则根据不同的靶点聚焦在各个细分治疗领域，如IL-17单抗（司库奇尤单抗）和IL-12/23单抗（乌司奴单抗）被广泛用于治疗银屑病，IL-4α单抗（度普利尤单抗）凭借在特应性皮炎领域的突破迎来高速放量。小分子领域，JAK1抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱作用，在疾病领域的覆盖更为全面。在细胞通路上，无论TNF抑或IL，均需通过JAK-STAT通路进行信号传导，进而启动下游的基因激活和蛋白表达，此外，IFN（干扰素）和TGF（转化生长因子）等其他上游通路也与下游JAK密切相关，因此，JAK1抑制剂天然具有广谱优势。目前，JAK1抑制剂已被证实可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免各个领域全面发挥作用；此外，JAK1也在传统生物制剂无法治疗的斑秃等适应症上取得重大突破；在非自免领域，JAK1抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛。风湿自免：JAK1抑制剂治疗类风关效果优异，比肩一线生物制剂我们选取类风湿关节炎为例，分析JAK1抑制剂在国内风湿自免市场中的现状及前景。类风湿性关节炎为自免领域最主要的细分市场之一，临床用药需求巨大。类风湿关节炎（RA）的发病机制目前尚不明确，以侵蚀性关节炎为主要临床表现，发展至后期导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤等。据2020年国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的《类风湿关节炎发展报告》，我国现有约500万RA患者，RA病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对RA的预后十分关键。在巨大的患者基数和较高的治疗需求驱动下，类风湿性关节炎已成为全球及我国自免领域最主要的细分市场之一，据弗若斯特沙利文测算（转引自先声药业招股书），2019年相关市场规模约130亿元，至2024年有望达300亿元以上。改变病情抗风湿药（DMARDs）为治疗RA的主要药物，根据中华医学会风湿分会发布的《类风湿关节炎诊疗规范》，可将DMARDs分为四类：①传统合成DMARDs，包括甲氨蝶呤、来氟米特等；②靶向合成DMARDs，以JAK1抑制剂为主，如托法替布；③生物原研DMARDs，以TNF单抗为主，如阿达木单抗；④生物类似药DMARDs，即生物原研DMARDs的生物类似药。目前传统合成DMARDs仍为治疗金标准，TNF抑制剂及JAK1抑制剂发挥后线补充作用。根据中华医学会风湿分会发布的《中国类风湿关节炎诊疗指南》，RA患者一经确诊，应尽早开始采用传统合成DMARDs治疗，首选甲氨蝶呤单药。当单一传统合成DMARDs治疗未达标时，常引入生物类DMARDs（TNF抑制剂）或靶向合成DMARDs（JAK1抑制剂）联合治疗。阿达木单抗全球布局领先，为RA二线治疗的主流药物。阿达木单抗于2002年在美国获批上市，为目前市场最常见的TNF-α抑制剂。据艾伯维财报，2012年以来阿达木单抗销售额持续位居全球第一，2021年一度突破200亿美元，RA为其最主要的适应症；在国内市场，阿达木单抗于2019年进入医保，目前已有6款生物类似药随之获批上市，市场处于高速扩容阶段。阿达木单抗的主流治疗地位源自于其优异的临床疗效，超过3000人参加的多项大型研究结果陆续表明，阿达木单抗+甲氨蝶呤疗效优异，极大缓解包括甲氨蝶呤疗效不佳的中重度活动性类风湿关节炎，且安全性、耐受性良好。此前，鉴于阿达木单抗优异的疗效和安全性，第一代JAK1抑制剂更多用于TNF疗法的后线补充。第一代JAK1抑制剂中的托法替布、巴瑞替尼已在国内获批上市，用于治疗甲氨蝶呤等传统DMARDs疗效不佳或无法耐受的中度至重度活动性RA患者。由于作用机制上的限制，JAK1抑制剂无法与阿达木单抗等生物类DMARDs联用，而是一般与甲氨蝶呤等传统合成DMARDs联用。因此，考虑到JAK1抑制剂的毒副作用隐患、以及TNF制剂优异的疗效和安全性，国内外临床上更多将托法替布、巴瑞替尼等JAK1抑制剂作为阿达木单抗等TNF制剂的后线补充，在患者针对TNF制剂耐药或响应不佳的情况下换用JAK1抑制剂。托法替布的临床试验结果也表明，其针对TNF阻断剂反应不足者具有较佳的疗效。第二代JAK1抑制剂乌帕替尼新晋获批，适应症为TNF后线治疗。艾伯维的乌帕替尼为新一代治疗RA的JAK1抑制剂。在国内，乌帕替尼于2022年3月获批RA适应症，用于治疗对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者，适应症相比第一代的泛JAK抑制剂更为确切。乌帕替尼开展多项头对头临床，在各方面展现优效性潜力。艾伯维围绕乌帕替尼开展的一系列针对RA适应症的SELECT-RA临床试验，覆盖一线初治、甲氨蝶呤疗效不佳、生物制剂疗效不佳等多类患者，对照组各异，均取得优效性结果，有力证明了乌帕替尼在治疗RA的疗效方面优于甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴西普等临床现有主流疗法，且安全性及耐受性良好，具有巨大的临床应用潜力。头对头战胜阿达木单抗展现巨大潜力，第二代JAK1抑制剂临床地位有望突破。在SELECT-RA系列临床试验中，我们认为SELECT-COMPARE研究尤其关键。在该临床中，乌帕替尼成为目前唯一在所有时间点的四大RA指标缓解率均显著高于阿达木单抗的创新药物，兼具起效快、疗效好的优势，且长期随访下的整体安全性与阿达木单抗相当，未发现FDA担心的JAK相关严重毒性问题。目前，受限于第一代泛JAK抑制剂带来的黑框警告与毒性担忧，乌帕替尼在临床仅获批用于TNF后线治疗，随着其疗效及安全性在临床持续获得验证，第二代JAK1抑制剂在RA领域的临床地位有望获得持续提升。本土JAK1抑制剂已进展至III期临床，恒瑞艾玛昔替尼进展领先。本土JAK1抑制剂研发进展顺利，其中恒瑞医药的JAK1高选择性抑制剂艾玛昔替尼于2020年开展III期研究，目前进展处于领先地位；此外，凌科药业/先声药业、福祈制药、科伦药业等企业的产品已开展II期临床研究。艾玛昔替尼II期数据优异。恒瑞医药于2020年在美国风湿病学会（ACR）年会上公布了艾玛昔替尼治疗RA的II期随机、双盲临床数据，该研究结果表明艾玛昔替尼兼具良好的有效性和安全性，尤其2mg、4mg、8mg剂量组的疾病症状均较安慰剂组取得显著改善、达到统计学意义；艾玛昔替尼治疗RA安全性良好，大部分不良反应轻微可控，严重不良反应发生率基本与安慰剂组类似。整体上，艾玛昔替尼展现出第二代高选择性JAK1抑制剂的优异疗效。皮肤自免：特应性皮炎蓝海市场迎来爆发期，JAK1抑制剂疗效出众我们选取特应性皮炎为例，分析JAK1抑制剂在国内皮肤自免市场中的现状及前景。特应性皮炎患者人群巨大，为目前自免领域增速最快的新兴蓝海领域之一。特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。据统计，多达20%的儿童和1%-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计（转引自康诺亚招股说明书），2020年中国约有6570万AD患者，其中约50%为儿童及青少年患者，预计到2030年AD患者将增加到8170万，且其中30%为中重度患者。市场方面，2020年中国的特应性皮炎市场约为6亿美元，规模仍相对较小。近年来，度普利尤单抗、乌帕替尼等创新药已在中国陆续获批上市，弗若斯特沙利文（转引自康诺亚招股说明书）预计未来中国市场规模将快速增长，有望于2024年达到约15亿美元、在2030年达到约43亿美元，潜力巨大。传统药物作用有限，创新药颠覆传统治疗格局。在2020年之前，针对中重度AD的治疗尚无有效的靶向治疗药物。AD发病机理复杂，涉及多个通路，传统治疗通常以皮肤保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物，严重时采用免疫抑制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶段的患者。其中，长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。由于AD患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自靶向IL-4α的度普利尤单抗上市以来，生物制剂为AD的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借优异疗效和广阔市场迅速成为当前的热门药物。度普利尤单抗疗效优异，已成为新兴标准疗法。相比传统治疗的“三管齐下”疗法，度普利尤单抗带来颠覆性的疗效改善，极大提升了患者的治疗响应比例，有效遏制患者的湿疹、瘙痒等典型症状。度普利尤单抗上市后快速成为AD领域的标准疗法并纳入医保目录，成为国内乃至全球的热门药物。第二代JAK1抑制剂获批上市，有效补充度普利尤单抗的未满足临床需求。度普利尤单抗已成为AD领域的明星药物，但其并非完美，据度普利尤单抗药品说明书及赛诺菲相应临床试验数据，其诸多方面有待后续创新药改进：①起效时间慢：3-7天血药浓度达峰，16周达稳态浓度；②注射给药，可能影响患者依从性；③疗效有限：度普利尤单抗引入后，疾病控制不充分比例仍高达42%；④不良反应：较高的结膜炎发生率（9.8%）和面部红斑发生率（4%-43.8%）。第二代JAK1抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼均已在国内外获批上市用于AD治疗，有效弥补现有的治疗起效慢、患者依从性差、疗效有限、疾病控制不充分比例高等未被满足临床需求。乌帕替尼和阿布昔替尼均头对头优于度普利尤单抗，临床潜力巨大。头对头临床试验表明，乌帕替尼和阿布昔替尼相比度普利尤单抗具有明显优效性，具有速效、强效、长效的特点，对患者头颈部、躯干、上下肢的皮损清除疗效均优于度普利尤单抗，可有效缓解患者裸露部位皮损，且起效显著快于度普利尤单抗；在血药浓度达峰速度方面，阿布昔替尼为1小时，而度普利尤单抗则需要3-7天；瘙痒和皮损缓解方面，乌帕替尼和阿布昔替尼的应答率均显著高于度普利尤单抗；此外，对度普利尤单抗应答不佳的患者，阿布昔替尼展现出显著的皮损和瘙痒改善效果。第二代JAK1抑制剂在治疗AD的临床试验中安全性良好，未发现严重毒性隐患。安全性方面，乌帕替尼重要/三级及以上不良反应均十分少见，阿布昔替尼严重和重度不良事件发生率与安慰剂组相似。度普利尤单抗常见的结膜炎副反应发生率方面，乌帕替尼vs度普利尤单抗的试验结果为1.4%vs8.5%，而阿布昔替尼vs度普利尤单抗的试验结果为0.8%-1.3%vs6.2%；乌帕替尼和阿布昔替尼均未导致度普利尤单抗用药常见的面部红斑反应。第二代JAK1抑制剂疗效与安全性良好，临床地位有望获得突破。乌帕替尼和阿布昔替尼均展示巨大的临床潜力：有效性方面，二者均在头对头试验中展示出优于度普利尤单抗的效果，具备起效快、深度缓解、疗效持久多重优势；安全性方面，二者因第一代泛JAK抑制剂带来的黑框警告，毒性问题受到市场担忧，但临床试验中未发现二者存在严重的安全性隐患，JAK1的高选择性抑制有望带来安全性优势。未来随着临床证据的进一步充足、以及市场教育的逐渐普及，第二代JAK1抑制剂的临床地位有望持续提高。国内JAK1抑制剂进展较快，恒瑞艾玛昔替尼率先完成III期。本土JAK1抑制剂研发进展较快，恒瑞医药的艾玛昔替尼已完成III期临床，有望率先申报上市；此外，泽璟制药的杰克替尼处于III期临床阶段，凌科药业/先声药业、长森药业等企业的产品处于II期临床阶段。艾玛昔替尼III期数据新鲜出炉，兼具疗效与安全性。据恒瑞医药及其子公司瑞石生物公司公告，2023年3月，瑞石生物作为研究开展机构于美国皮肤病学会（AAD）年会的Late-Breaking分会场汇报艾玛昔替尼III期临床结果，该分会场是AAD年会用于报道具有突破性意义的临床研究，也是大会最受关注的环节。该研究结果表明，艾玛昔替尼8mg或4mg组均达到预设临床终点，能够显著改善中重度AD患者的临床症状，且两种剂量均具有良好的安全性，不良事件的总体发生率与安慰剂组相当，严重不良事件和导致停用研究药物的不良事件的发生率均未增加。艾玛昔替尼兼具疗效与安全性，有望快速成为AD领域内JAK1抑制剂的新主力军。胃肠自免：市场需求持续升高，JAK1抑制剂填补小分子临床空白胃肠自免领域以炎症性肠病为主，以下分析JAK1抑制剂在该市场中的现状及前景。炎症性肠病分为两大类疾病，患者人数均逐年升高。炎症性肠病（IBD）由两大类疾病组成，分别为溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD具有病程复杂、鉴别诊断困难、难治患者比例高、并发症发生率高等特点，常表现为肠道炎症、组织损伤、持续的腹痛腹泻、体重减轻等症状。IBD的患病率在不同国家和地区间存在着巨大的差异，且轻度IBD未受到患者的普遍重视，存在较大未统计人群。我国IBD患者人数增速较高，据弗若斯特沙利文测算（转引自迪哲医药招股说明书），2019年我国UC、CD患病人数分别为40.0万、13.4万人，预计2024年分别增长至58.7万、20.2万人，2030年分别增长至91.8万、28.3万人，患者人数均呈快速增长趋势。生物制剂已进入标准治疗路径，在IBD领域立稳脚跟：UC：目前临床一般采用升阶梯治疗方案治疗。5-氨基水杨酸是UC患者在诱导和维持阶段的治疗基础；糖皮质激素可在前2-3个月迅速缓解症状，广泛用于中重度患者，但长期使用糖皮质激素副作用大，不能用于维持治疗；免疫抑制剂被推荐用于重度患者，但其副作用限制了作为维持用药的选择。在此基础上，近年来获批的生物制剂，如英夫利西单抗、维多珠单抗也已经纳入临床指南，用于中重度UC的治疗。CD：生物制剂结合免疫抑制治疗已跻身中重度CD的一线首选疗法，已获批的常用药物包括英夫利西单抗、阿达木单抗、乌司奴单抗和维多珠单抗等。英夫利西单抗针对UC与CD均有优异疗效，为指南首位推荐药物，国内市场地位稳固。英夫利西单抗于1998年获批上市，是全球首个用于治疗IBD的生物制剂，靶点与阿达木单抗相同，均为TNF-α。TNF-α单抗的诞生大幅改善UC的疾病进程，使得CD患者的肠道粘膜愈合成为可能，在IBD领域产生颠覆性改变。整体上，阿达木单抗、英夫利西单抗、赛妥珠单抗等TNF-α单抗之间的疗效及安全性类似，但英夫利西单抗因易耐药、需静脉注射、专利已过期等问题，全球IBD市场份额已被阿达木单抗超过。在国内，英夫利西单抗具有较强先发优势，UC与CD适应症均已获批并纳入指南高级别推荐，且同类药物阿达木单抗仅获批CD、并未布局UC，因此目前英夫利西单抗地位相对稳固。第二代JAK1抑制剂在IBD领域逐步落地，填补临床空白：UC领域：乌帕替尼国内外新晋获批，成为新兴的靶向疗法。乌帕替尼分别于2022年3月、2023年2月在美国和中国获批UC适应症，市场尚未充分打开，后续表现值得期待。据乌帕替尼药品说明书，从临床疗效看，在两项III期临床中，乌帕替尼在8周和52周达到主要终点，优势包括：①起效快，最早在第2周即可缓解；②缓解率高，第54周时，15mg剂量/30mg剂量组对比安慰剂组的缓解率为42%/52%vs12%，一线治疗具有优于生物制剂的潜力；③对于生物制剂耐药患者具有极佳的疗效，第54周时，15mg剂量/30mg剂量组对比安慰剂组的相应缓解率分别为41%/49%vs7%，有望填补生物制剂疗效不佳患者的临床空白。在安全性方面，乌帕替尼在UC治疗中表现极佳，严重不良反应发生率低于安慰剂组（第8周为3%vs5%，第52周为6%/7%vs13%）。CD领域：海外逐步获批，国内有望快速落地。乌帕替尼已在英国获批CD适应症，在美国、中国则均处于上市审批过程中，预计将在短期内获批落地。乌帕替尼的新药申请主要基于3项III期临床研究，U-EXCEED研究表明乌帕替尼针对生物制剂疗效不佳的患者具有较好的治疗潜力，U-EXCEL研究表明乌帕替尼可作为接续传统治疗或/及生物制剂治疗的优异二线药物，U-ENDURE研究验证了乌帕替尼用于维持治疗的疗效兼具高应答率和较强的持久性。安全性方面，12周的诱导研究中，乌帕替尼的严重不良反应发生率与安慰剂组接近，而在52周的长周期研究中，乌帕替尼的严重不良反应发生率低于安慰剂组，主要不良反应包括鼻咽炎、痤疮和贫血，整体安全性良好。优异的数据有望推动乌帕替尼在国内快速获批上市，填补CD临床的小分子靶向药空白。本土JAK1抑制剂已进展至III期临床，恒瑞艾玛昔替尼在UC、CD领域均进展领先。本土JAK1抑制剂研发进展顺利，其中恒瑞医药的JAK1高选择性抑制剂艾玛昔替尼的UC适应症于2021年开展III期研究，CD适应症于2022年已完成II期临床，进展在国内管线中均处于领先地位。艾玛昔替尼UC适应症II期数据优异，预计国内率先完成III期并获批。恒瑞医药作为研究开展机构于2022年12月参与发表文章《EfficacyandSafetyofIvarmacitinibinPatientsWithModerate-to-Severe,Active,UlcerativeColitis:APhaseIIStudy》（BailiChen,JieZhong,XiulingLi等），揭示了艾玛昔替尼针对中度至重度活动性UC患者的II期临床研究数据。该项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究表明，艾玛昔替尼治疗UC疗效优异，在诱导治疗期结束的第8周，各剂量组（8mgQD、4mgBID、4mgQD）的临床应答率相比安慰剂组均有显著统计学意义；艾玛昔替尼整体安全性良好，未发现严重的安全性隐患。艾玛昔替尼有望在国产JAK1抑制剂中领先完成III期临床，凭借优异的疗效数据获批上市。自免新赛道：JAK1抑制剂攻克斑秃，打开巨大崭新市场发挥广谱抑制作用，开拓自免新市场。如前文所述，JAK1抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱调节作用，疾病谱极为广泛，除可覆盖常见的自免领域细分赛道外，还可开拓现有生物制剂尚未打开的广泛市场，其中以斑秃较为典型，以下以斑秃为例介绍JAK1抑制剂在新开拓自免市场中的应用。斑秃为常见自免疾病之一，患病人数呈升高趋势。斑秃（AA）是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，归为自免疾病之一，临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年；少部分患者病情严重，可累及全部头皮甚至全身被毛。斑秃人群基数较大，且受精神心理因素的影响，在如抑郁症、焦虑症患者人群有着更高的发病率，全球患病率呈升高趋势。据弗若斯特沙利文测算（转引自泽璟制药招股说明书），2020年我中国约有381.2万AA患者，至2030年预计达464.9万人。斑秃为公认的重大未满足临床需求，临床高度依赖激素疗法，长期无新药可用。AA素来难以治疗，传统临床疗法主要分为局部治疗和系统治疗，二者均高度依赖糖皮质激素的使用，外用激素疗法效果有限，一般仅用于轻中度AA，而系统激素疗法则存在较大的不良反应风险，不宜长期使用；除糖皮质激素疗法外，严重患者可采用免疫抑制疗法，但不良反应严重、费用较高、停药后复发率高，惠及的患者有限。AA难治的现状，与领域内缺乏靶向治疗及创新药物密切相关，患者长期面临“无药可用”局面。JAK抑制剂攻克斑秃适应症，为领域内带来曙光，有望引领治疗格局迭代。第一代泛JAK抑制剂巴瑞替尼于2022年6月在美国获批重症斑秃适应症，2023年3月在中国获批重症斑秃适应症，在海内外均成为首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。此前，巴瑞替尼在SALT（脱发严重程度评估指标：100分表示全部脱发，0分表示没有脱发）评分≥50的重度斑秃成人患者中开展了两项随机、安慰剂对照、III期临床试验，结果表明，巴瑞替尼相比安慰剂显著改善了患者的斑秃症状，且总体安全性良好。巴瑞替尼的获批成为了斑秃领域内的里程碑事件，标志着口服系统性靶向治疗时代的来临。本土JAK1抑制剂在斑秃领域进展较快，泽璟制药、恒瑞医药处于领先地位。巴瑞替尼在斑秃领域取得巨大成功的同时，海内外多款JAK1也已经开展斑秃领域的治疗布局，包括海外的托法替布、氘代芦可替尼等；在本土企业中，泽璟制药研发的泛JAK抑制剂杰克替尼、恒瑞医药的高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼已进入III期临床，在国内进展领先。杰克替尼II期数据优异，提示巨大市场潜力。泽璟制药于2021年在欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会披露杰克替尼治疗重症斑秃的II期临床结果，整体疗效显著，耐受性和安全性良好。在治疗第24周，50mgBID、150mgQD和200mgQD三组的有效率（SALT评分较基线降低达50%及以上，SALT50）分别为59.2%、63.3%和60.0%，各剂量组的耐受性和安全性良好。目前国内斑秃市场尚未发掘，存在巨大未满足市场需求，位列第一梯队的国产JAK靶向制剂有望在上市后获得高速放量。行业前景：商业化潜力巨大，多项优势逐渐展现如何看待JAK1抑制剂的安全性：滥觞于黑框警告的担忧何去何从伴随黑框警告，安全性担忧已成为JAK1抑制剂市场发展的最大瓶颈。黑框警告（BlackBoxWarning）是美国食品和药物管理局（FDA）要求指定药品在处方药标签及相关文献中特别标注的提醒，是上市后药品受到的最严重警告。黑框警告的出现，往往提醒临床医生和患者，服用该药物伴随着巨大的不良反应风险。目前，绝大多数JAK1抑制剂均伴随着黑框警告，导致其在临床的使用普遍受限、难以成为医生开具处方的首要选择，也严重阻碍了JAK1抑制剂市场的扩容速度。JAK1抑制剂的黑框警告源于第一代泛JAK1抑制剂托法替布的上市后安全性研究。托法替布为第一代泛JAK抑制剂的先行者，一度被市场寄予厚望，冲击TNF制剂成为自免领域的一线基石药物。但2019年以来，其报道的安全性问题逐渐被市场重视，并开始受到黑框警告；2021年9月，托法替布开展的长达六年的安全性研究（ORALSurveillance研究）宣告失败，该研究表明，托法替布在RA患者中相比TNF制剂展现了更高的患者心血管风险和肿瘤风险，最终导致其安全性方面的隐患受到更高程度重视。第二代高选择JAK1抑制剂的黑框警告为第一代泛JAK抑制剂引起，并非其本身的安全性数据所致。托法替布在ORALSurveillance研究遭遇重挫，引发市场针对JAK1抑制剂的普遍担忧。ORALSurveillance研究的开展时间长达6年、纳入的患者规模巨大，而其他的JAK1抑制剂尚未获得类似临床试验的成熟数据。考虑到JAK1抑制剂适应症范围广泛、涉及患者规模巨大，FDA出于审慎原则，认为乌帕替尼和巴瑞替尼的机理类似托法替布，判定在其取得充分的安全性数据前，同样给予黑框警告。至此，尽管目前大部分JAK1抑制剂并未在临床中暴露严重的安全性问题，但均具有心血管风险、肿瘤、血栓和死亡等方面的黑框警告。目前的临床数据表明第二代JAK1抑制剂在安全性方面取得突破，后续临床证据值得持续关注。第一代泛JAK抑制剂的安全性问题很大程度归因于其对各个JAK亚型靶点的广谱结合，如JAK2的错误抑制可导致血小板减少和贫血、JAK3的错误抑制可引发免疫缺陷及感染。第二代的JAK1抑制剂普遍具有高选择性，安全性大幅优于第一代泛JAK抑制剂。以典型第二代JAK1抑制剂乌帕替尼为例，现有的临床数据表明，其在RA、AD、UC等领域的III期临床中，安全性均较为良好，并未发现严重毒性风险（详见前文“市场前景”各部分）。目前其尚无更大规模的长期安全性研究结果，仍带有黑框警告，但后续随着临床证据的持续完善、疗效及安全性数据的积累，临床地位有望逐步提升。诸多优势加持，JAK1抑制剂有望跻身自免领域新一代核心产品创新药带领自免市场高速发展，JAK1抑制剂相比生物制剂具有诸多优势。参照海外市场的发展轨迹，随着TNF抗体的治疗地位日渐提高、以及IL抗体等新生物制剂的陆续落地，创新药愈发在自免领域扮演重要作用，自免蓝海市场正在被快速发掘，有望成为肿瘤后下一个创新药的巨大封口。而JAK1作为独特的小分子创新药，相比生物制剂具备诸多独特竞争优势，有望推动其市场快速扩容，跻身自免领域新一代核心产品。核心优势：疗效优异，多个领域头对头击败主流生物制剂。在RA领域。乌帕替尼在头对头研究中展示出优于阿达木单抗的疗效；在AD领域，乌帕替尼和阿布昔替尼在头对头研究中展示出优于度普利尤单抗的疗效。整体上，相比生物制剂，JAK1抑制剂兼具速效、强效、长效的优点，竞争优势显著。重要优势一：填补生物制剂无响应及耐药市场，发挥后线支持作用。阿达木单抗等生物制剂疗效优异，但并非对所有患者均能起效，且生物制剂作为大分子蛋白药物具备免疫原性，长期使用易产生耐药。据《LossofResponsetoAnti-TNFs:Definition,Epidemiology,andManagement》（GiuliaRoda,BindiaJharap,NarulaNeeraj等）研究统计，约10-30%的患者对初始抗TNF治疗无应答，约23-46%的患者随着抗TNF治疗逐渐耐药而失去应答。目前对于生物制剂疗效不佳的患者缺乏有效治疗手段。在RA、AD、IBD等领域，JAK1抑制剂均已被作为生物制剂应答不佳后重要的弥补手段。如在RA领域中，托法替布针对TNF阻断剂反应不足者发挥优异疗效，乌帕替尼的SELECT-BEYOND研究、SELECT-CHOICE研究也展现了其在生物制剂DMARD应答不足患者中的优异疗效。重要优势二：小分子药物成本低廉，价格优势显著。自免疾病大部分无生命危险，且难以治愈，需长期维持治疗，故患者对价格的敏感程度较肿瘤药物更高。因此，在进入医保目录前，在海外畅销多年的阿达木单抗在国内长期未能打开市场。JAK1抑制剂作为小分子药物，相比TNF抗体、IL抗体等大分子生物制剂，在分子结构和合成工艺上更为简单，成本低廉，价格优势显著。重要优势三：小分子药物为口服制剂，剂型具有便利性和依从性优势。在RA、AD、IBD等诸多自免疾病领域，生物制剂已凭借优异疗效逐渐成为一线用药，但其绝大部分需注射给药，存在一定的不便利性；很多患者依从性较差，用药稍有症状缓解即自行停药，导致病情进展。JAK1抑制剂作为口服制剂，给药方式更便利、依从性更高。重要优势四：发挥广谱作用，拓展全新蓝海领域。JAK1抑制剂作用于细胞信号通路下游，具备广谱调节作用，疾病谱相比常见的自免生物制剂更加广泛，不仅可在风湿自免、皮肤自免、胃肠自免的常见细分赛道发挥较为全面的作用，还可拓展传统生物制剂无法治疗的新适应症，如斑秃等；在非自免领域，JAK1抑制剂被证明可用于部分肿瘤的治疗，用途极为广泛。综上，JAK1抑制剂市场空间广阔。目前国内进口产品已获批的主要适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎、特应性皮炎、斑秃等，本土产品相关管线均处于III期临床阶段，有望在未来1-3年内陆续获批上市。据弗若斯特沙利文预测（转引自迪哲医药招股说明书），至2030年，全球JAK1抑制剂市场规模有望达305亿美元，国内JAK1抑制剂市场规模有望达481亿元。个股聚焦：本土管线步入收获期，蓝海市场逐渐打开恒瑞医药：艾玛昔替尼疗效优异，核心自免适应症全面布局、全面领先公司为国内老牌制药企业龙头，创新转型成果逐步落地。公司历经多年发展，近年来从传统的化学仿制药业务，加速至转型创新药领域。目前公司已有12款创新药产品获批上市、超过60款创新药临床在研，研发管线基本全面覆盖了各领域的热门靶点，为国内创新药获批产品、在研管线和开展临床试验最多的公司。公司的创新药逐步落地，预计将成为公司未来的核心业绩驱动力。艾玛昔替尼为第二代高选择性JAK1抑制剂，在自免领域开展全面布局。艾玛昔替尼由瑞石生物（恒瑞医药子公司）研发获得，是首个国内自主研发的第二代JAK1抑制剂，也是首个在自免疾病治疗领域获得关键III期研究成功的国内自研第二代JAK1抑制剂。恒瑞医药围绕艾玛昔替尼在自免领域的多条核心赛道开展全面的临床布局，目前已有大量临床试验推进至III期临床，有望在未来几年内密集获批上市。艾玛昔替尼在自免领域布局广、进展快，多条核心赛道在本土产品中进展领先：（1）特应性皮炎（AD）：艾玛昔替尼已于2022年11月完成AD适应症的III期临床，成为本土JAK1抑制剂中在特应性皮炎乃至全部自免领域首个获得关键III期研究成功的JAK1抑制剂。相关研究数据于2023年3月在AAD年会披露，结果表明，艾玛昔替尼8mg或4mg组均达到预设临床终点，能够显著改善中重度AD患者的临床症状，且两种剂量均具有良好的安全性，不良事件的总体发生率与安慰剂组相当，严重不良事件和导致停用研究药物的不良事件的发生率均未增加。（2）类风湿关节炎（RA）：艾玛昔替尼于2020年7月完成III期临床首例患者入组，为目前本土JAK1抑制剂中唯一在RA领域进展至III期的临床管线。此前，恒瑞医药于2020年在ACR年会公布艾玛昔替尼治疗RA的II期临床，结果表明艾玛昔替尼兼具良好的有效性和安全性，尤其2mg、4mg、8mg剂量组的疾病症状均较安慰剂组取得显著改善、达到统计学意义；艾玛昔替尼治疗RA安全性良好，大部分不良反应轻微可控，严重不良反应发生率基本与安慰剂组类似。（3）溃疡性结肠炎（UC）：艾玛昔替尼于2021年12月完成III期临床首例患者入组，为目前本土JAK1抑制剂中唯一在UC领域进展至III期的临床管线。此前，恒瑞医药作为研究开展机构于2022年12月参与发表文章《EfficacyandSafetyofIvarmacitinibinPatientsWithModerate-to-Severe,Active,UlcerativeColitis:APhaseIIStudy》（BailiChen,JieZhong,XiulingLi等），揭示了艾玛昔替尼针对中度至重度活动性UC患者的II期临床研究数据，各剂量组（8mgQD、4mgBID、4mgQD）的临床应答率相比安慰剂组均有显著统计学意义；艾玛昔替尼整体安全性良好，未发现严重的安全性隐患。此外，艾玛昔替尼的部分临床管线尚未披露具体临床数据，但均已进入III期阶段，在国内处于领先地位：（4）强直性脊柱炎：公司于2020年开展II/III期临床试验，患者入组工作已在2022年底完成，为目前本土JAK1抑制剂中唯一在强直性脊柱炎领域进展至III期的临床管线。（5）银屑病关节炎：公司于2021年10月完成III期临床首例患者入组，为目前本土JAK1抑制剂中唯一在银屑病关节炎领域进展至III期的临床管线。（6）放射学阴性中轴型脊柱关节炎：公司于2022年8月完成III期临床首例患者入组，为目前本土JAK1抑制剂中唯一在放射学阴性中轴型脊柱关节炎领域进展至III期的临床管线。（7）斑秃：公司于2022年4月完成III期临床首例患者入组，临床进展位居本土JAK1抑制剂中的第一梯队。泽璟制药：杰克替尼国内率先完成上市申报，具备先发优势泽璟制药立足差异化治疗领域的未满足需求，聚焦创新药研发。泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型新药研发企业。2021年6月，公司首个产品多纳非尼在国内获批上市，并拓展至肝细胞癌和分化型甲状腺癌两项适应症；2022年5月，外用重组人凝血酶上市申请获得受理；2022年9月，公司提交了杰克替尼治疗骨髓纤维化适应症的上市，目前已进入现场核查阶段。杰克替尼为泛JAK抑制剂，立足差异化，通过JAK2机制布局骨髓纤维化适应症。杰克替尼的靶点包括JAK1、JAK2、JAK3，具有泛JAK家族抑制作用。尽管在自免领域，第二代JAK1抑制剂对靶点更加专一、安全性上具有优势，已在全球展现出逐步替代第一代泛JAK抑制剂的趋势；但另一方面，泛JAK抑制剂可以通过针对JAK2等其他JAK家族的靶点，作用于JAK1抑制剂无法布局的领域。目前杰克替尼进展最快的适应症为骨髓纤维化，发病机制主要与JAK2通路相关，目前已经处于上市申报阶段，有望成为国内首款获批的本土JAK抑制剂；此外，在自免领域，杰克替尼在常规的JAK1抑制剂核心市场（如斑秃、特应性皮炎）也有较为前瞻的布局。杰克替尼的多项适应症国内进展居前，具有先发优势：（1）骨髓纤维化：杰克替尼首发适应症，本土首个申报上市。骨髓纤维化市场空间大，临床需求未被满足。骨髓纤维化（MF）是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，是骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾脏肿大的一种疾病。据弗若斯特沙利文（转引自泽璟制药招股说明书），2020年中国骨髓纤维化的患病人数为6.1万人，预计2025年增长至6.3万人，存量患者人数约30万人。国内的MF靶向药市场于2016年才开始存在，目前进口泛JAK抑制剂芦可替尼已经上市，为指南中的重要推荐药物，但目前整体市场渗透率较低，且尚无国产新药。杰克替尼治疗MF具备同类最佳潜力，预计成为首个国产靶向新药。杰克替尼为我国首个