慢性乙肝治疗新对策

慢性乙型肝炎治疗新策略

-最新乙型肝炎防治指南解读

重庆医科大学附属第二医院重庆医科大学病毒性肝炎研究所任红教授背景:现有乙肝防治指南EASL2003APASL2005中国CHB防治指南2005“Keeffe”2006AASLD2007背景:Keeffe治疗共识由Gilead教育基金资助主要针对美国医生2004年版本支持新版AASLD指南2006年版公布早于官方AASLD指南背景:AASLD指南第1版发表于2001年在2004年对指南进行了修订和补充2007年版AASLD指南：-AASLDPRACTICEGUIDLINE：ChronicHepatitisBHepatology.Vol.45,No.2:507-539,2007截至2006年2月Medline所发表的文章；2003-2005年的会议摘要。AmericanCollegeofPhysicians健康事业评估和指南制定手册AASLD/AGA-临床指南制定和使用方针政策指南作者在乙肝领域的经验NIH2000和2006年乙肝指南EASL2002年指南APSAL2005年指南修正版背景:AASLD指南循证依据2007年版AASLD指南治疗规范四项内容：新的概念治疗对象、时机、方法和药物治疗策略和路线图耐药的管理三大特点：准确、规范灵活性和适用性可操作性更强2007版的变化:规范化的概念部分新概念的出现抗病毒治疗的疗程和终点核苷类似物耐药的概念及处理2007年版AASLD指南治疗规范乙肝病毒感染临床术语（1）由于乙肝病毒持续感染导致肝脏慢性坏死性炎症疾病。慢性乙肝分为：HBeAg阳性和阴性慢性乙肝。慢性乙肝ChronichepatitisB解释定义1.HBsAg阳性>6months2.血清HBVDNA>20,000IU/ml(105copies/ml),在HBeAg阴性慢乙肝中常见血清HBVDNA水平较低2,000-20,000IU/ml(104-105copies/ml)3.持续或间歇性的ALT和AST水平升高4.肝活检显示中度或重度炎性坏死乙肝病毒感染临床术语（2）不伴显著进行性坏死性炎症的持续HBV感染状态。非活动性HBsAg携带状态InactiveHBsAgcarrierstate解释定义1.HBsAg阳性>6months2.HBeAg阴性,抗HBe阳性3.血清HBVDNA<2,000IU/ml4.持续正常的ALT和AST水平5.肝活检确认缺乏肝脏炎症PreviousHBVinfectionwithoutfurthervirologic,biochemicalorhistologicalevidenceofactivevirusinfectionordiseaseResolvedhepatitisB既往HBV感染，没有病毒感染或疾病活跃的进一步病毒学、生化学、或组织学证据。乙肝痊愈解释定义乙肝病毒感染临床术语（3）1.既往已知有急性或慢性乙肝史或存在抗HBc抗HBs。2.HBsAg阴性3.血清HBVDNA不可检测(非常低水平可能用敏感PCR法能够检测到)4.正常ALT水平Intermittentelevationsofaminotransferaseactivitytomorethan10timestheupperlimitofnormalandmorethantwicethebaselinevalueAcuteexacerbationorflareofhepatitisB间歇性转氨酶升高达到正常值上限10倍以上和基线值的2倍以上。乙肝复燃或加剧乙肝病毒感染临床术语（4）解释定义乙肝病毒感染临床术语（5）曾为HBeAg阴性和抗HBe阳性者再次出现HBeAg。HBeAg逆转HBeAgreversion曾为HBeAg阳性和抗HBe阴性者出现HBeAg消失和抗HBe阳性。HBeAg血清学转换HBeAgseroconversion解释定义曾为HBeAg阳性者HBeAg消失HBeAg清除LossofHBeAginapersonwhowaspreviouslyHBeAgpositiveHBeAgclearanceReappearanceofactivenecroinammatorydiseaseoftheliverinapersonknowntohavetheinactiveHBsAgcarrierstateorresolvedhepatitisBReactivationofhepatitisB曾是非活动性HBsAg携带状态或痊愈的人重新出现肝脏活跃的炎性坏死疾病。乙肝再活跃解释定义乙肝病毒感染临床术语（6）慢性乙肝患者评估和疾病管理

evaluationandmanagement初始评价：(病史\生化学\病毒学\免疫学\组织学)HBVDNA检测难以用血清HBVDNA水平确定治疗的适应症和应答系统监测HBVDNA水平来预测预后和决定是否需要治疗比设定一个单一阈值更为重要。肝活检是否需要肝活检要考虑年龄、新建议的ALT上限、HBeAg情况、HBVDNA水平、和其他提示慢性肝病的临床特征，或门脉高压。最新研究建议ALT正常值上限男性为30IU/mL,女性为19IU/mL目前暂不治疗慢性乙肝患者都需进行监测内容：每3-6月检测HBV-DNA、ALT水平等现在没有治疗指征的患者以后可能需要进行治疗HBV复制情况和/或肝脏疾病活动度及阶段的改变更新更好的治疗药物的出现慢性乙肝患者评估和疾病管理

evaluationandmanagement治疗时机-权衡利弊的结果

不治疗的情况下不良结局发生的可能性患者现在有活动性肝脏疾病/中重度肝纤维化吗？患者在最近10-20年会进展为肝硬化/HCC吗？治疗长期获益的可能性一个确定的疗程后持续抑制病毒或长期治疗过程中获得持续抑制病毒的可能性患者年龄和偏爱费用利益风险可能出现不良结局长期持续应答副作用耐药复燃反弹加剧开始治疗的指征是什么？肝脏疾病的证据–血清HBVDNA升高的同时伴有ALT异常如出现下列情况，应降低ALT阈值年龄较大HBVDNA很高活动性炎症、中重度肝纤维化或肝硬化临界患者–监测；如果此状态持续，考虑肝组织学检查其他–监测；如以后出现指征或更多有效的治疗药物出现则治疗依病情发展的阶段性而体现出灵活性治疗目标中国指南最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而延长存活时间和改善生活质量AASLD指南CHB的治疗目的是要持续抑制HBV复制并且缓解肝病。最终目标是预防肝硬化、肝衰竭和肝细胞肝癌

Keeffe治疗共识CHB的治疗目的是要根除或是显著抑制HBV复制，预防肝病进展为肝硬化，从而预防肝硬化可能导致的肝衰竭或是肝细胞肝癌及其所致死亡或是肝移植血清HBVDNA不可测(PCR法)和HBeAg消失(治疗前的为阳性)病毒学应答Virologicresponse血清ALT水平降到正常范围.生化学应答Biochemicalresponse定义应答种类基本概念：慢性乙肝抗病毒治疗相关定义(1)组织学应答Histologicresponse组织学评分下降至少2分且与治疗前肝穿刺时相比,纤维化评分无恶化完全应答completeresponse达到生化学和病毒学应答且HBsAg消失应答种类定义停止治疗后间隔不少于4周的至少二次检测中,血清HBVDNA上升>1log10IU/ml病毒学复发Virologicrelapse经至少24周治疗后血清HBVDNA下降水平低于2log10IU/ml(不适用于干扰素治疗)原发无应答Primarynon-response基本概念：慢性乙肝抗病毒治疗相关定义(2)治疗的对象基本对象：HBeAg+/HBeAg-慢性乙肝患者、HBeAg+/-代偿性/失代偿性肝硬化患者特殊对象：细胞毒药物或免疫抑制剂使用者潜在对象：所有HBV携带者ALT正常的HBeAg阳性CHB患者HBVDNA(IU/L)ALT(xULN)AASLDKeeffe中国指南＜20000*＜1每3~6个月监测不治疗一般不需要治疗，每3~6个月监测≥20000＜1每3~6个月监测不治疗建议暂不进行治疗,每3~6个月监测≥20000＜1肝脏组织学异常应考虑治疗ADV、ETV、PEGHAI≥4，≥G2抗病毒治疗*相当于105copies/mL慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962ALT升高的HBeAg阳性CHB患者HBVDNA(IU/L)ALT(xULN)AASLDKeeffe中国指南≥2000011~2肝活检证实炎症或纤维化：LAM*、ADV、ETV、LdT*、IFN、PEGADV、ETV、PEG如HAI≥4、≥G2：LAM、ADV、ETV、IFN、PEG≥200002~5LAM*、ADV、ETV、LdT*、IFN、PEGADV、ETV、PEGLAM、ADV、ETV、IFN、PEG≥20000＞5LAM*、ADV、ETV、LdT*、IFN、PEGADV、ETV、PEGLAM、ADV、ETV、IFN、PEG1相当于105copies/mL*由于耐药不作为优先选择慢性乙型肝炎防治指南。中华肝脏病杂志2005;23:(6):421-431.

AnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962ALT正常的HBeAg阴性CHB患者HBVDNA(IU/L)ALT(xULN)AASLDKeeffe中国指南＜2000*＜1每3个月监测ALT不治疗不治疗≥2000＜1不治疗不治疗不治疗≥2000＜1,肝脏组织学异常LAM、ADV、ETV、LdT、IFN、PEGADV、ETV、PEGHAI≥4、≥G2：LAM、ADV、ETV、IFN、PEG*相当于104copies/mLAnnaLoketalHepatol2007；2：507-539KeeffeetalClinicalGastroenterolHepatol2006;4:936-962ACT-HBVAsia-PacificSteeringCommitteeLiverInt2006ALT升高的HBeAg阴性CHB患者HBVDNA(IU/L)ALT(xULN)AASLD2Keeffe中国指南≥200011~2LAM、ADV*、ETV*、LdT、IFN、PEG*ADV、ETV、PEGHAI≥4、≥G2：LAM、ADV、ETV、IFN、PEG≥20002~5LAM、ADV*、ETV*、LdT、IFN、PEG*ADV、ETV、PEGLAM、ADV、ETV、IFN、PEG≥2000＞5LAM、ADV*、E