中山-队列研究

队列研究

CohortStudy刘丽流行病与卫生统计学系pupuliu919@1学习要点队列研究的基本原理和定义队列研究的特点和类型队列研究样本人群的确定累计发病率、发病密度的计算和意义RR、AR、AR%、PAR、PAR%等指标的计算及意义2案例研究江苏省海门市是原发性肝癌（HCC）高发区，关于海门市的HCC高发危险因素研究已有不少报道。经病例对照研究结果表明，HBV感染与海门市HCC的发生有统计学关联。问题1：HBV感染与HCC的因果关系能否确立？如尚不能，应考虑采用何种分析性方法进一步研究？3检验假设验证假设研究方法观察法实验法数理法描述流行病学分析流行病学横断面调查监测生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学产生假设4DiseaseExposureTimeEDCohortStudyEDCaseControlStudy分析性流行病学又称：分析性研究是在选择的人群中检验疾病病因假设或流行因素的一类方法。包括：队列研究、病例对照研究5古罗马军团流行病学：有共同经历或共同暴露状态的一群人两种队列类型出生队列（birthcohort）:特定时期内出生的一组人群。暴露队列：具有共同的经历/暴露、随访一定的时间1.队列Cohort一、基本概念6第一节队列研究的概念及原理6固定队列（FixedCohort

）

人群都在某一固定时间或一个短时间之内进入队列，或一组相对稳定或相对大的人群，在随访过程中，队列成员没有无故退出，也不再加入新的成员。动态队列或开放队列（Opencohort

）根据是否暴露于某因素确定队列后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入根据人群进入队列的时间不同又分为

固定队列和动态队列7固定队列研究开始研究结束出现结局未出现结局8动态队列研究开始研究结束出现结局失访92.队列研究(CohortStudy)将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，随访并追踪其各自结局事件，比较不同亚组之间结局发生率的差异，从而判定暴露因素与结局之间有无因果关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。10N目标人群代表性样本YEĒ时间顺序暴露结局YNabcd如果暴露与疾病存在病因关系则至少两组的发病率显著不等二、队列研究的原理注意：区分病例对照研究随访11三、研究目的检验病因假设

一因一果、一因多果（吸烟与肺癌、支气管炎、脑卒中）、多因多果（弗明汉心血管疾病队列研究）评价预防效果

蔬菜摄入、体力活动预防结直肠癌发生；戒烟减少吸烟者发生肺癌的危险。

预防措施是研究对象的自发行为（人群自然实验populationnaturalexperiment）新药的上市后监测：

IV期临床试验（样本量大、观察时间长）研究疾病的自然史：个体、人群的疾病发展过程12案例研究为进一步研究和确立HBV感染与HCC的关系，1992年海门市对血清HBsAg阳性者和阴性者肝癌发病情况进行了为期10年的随访研究。问题2：队列研究有几种设计类型？此次队列研究属于哪一种类型？13四、研究类型根据研究对象进入队列时间及终止观察的时间：1.前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)2.历史性队列研究(historicalcohortstudy）3.双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)

14三种类型队列研究示意图15研究队列的确定是现在(concurrent)根据研究对象现在的暴露分组需要随访(followup)结局在将来某时刻出现1.前瞻性队列研究prospectivecohortstudy16优点：时间顺序增强了病因推断的可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率缺点：所需样本量大，花费大，时间长影响可行性1.前瞻性队列研究prospectivecohortstudy172.历史性队列研究historicalcohortstudy根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时点的暴露情况的历史材料做出的分组不需要随访，研究开始时结局已出现与病例对照研究的区别？18优点：短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺点：需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料

资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求193.双向性队列研究ambispectivecohortstudy研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组需要随访部分结局可能已出现20优点：是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种设计模式，因此兼有上述二类的优点。应用：当基本具备进行历史性队列研究的条件下，如果从暴露到现在的观察时间还不能满足研究的要求（人时不够，未满足效应期），还需继续前瞻性观察一段时间时，则选用双向性队列研究。案例的队列研究类型？21

属观察法设立对照（分析流行病学的共同特点）研究方向：从“因”→“果”

直接计算发病率，可直接估计暴露效应。*论证病因强度>病例对照研究五、队列研究基本特点22案例研究为进一步研究和确立HBV感染与HCC的关系，1992年海门市对血清HBsAg阳性者和阴性者肝癌发病情况进行了为期10年的前瞻性队列研究。问题3：如果由你组织这次研究，你将如何设计与实施？23研究设计第二节研究设计与实施确定研究目的确定研究因素确定研究结局确定研究现场与人群确定样本量资料的收集与随访方法质量控制方案资料分析方法具体实施基线调查随访数据整理与分析结果解释24一、确定研究目的（选题）研究病因假说考核疾病的自发防治效果研究疾病自然史观察暴露因素与多种疾病相关结局的关系案例：HBV感染作为HCC的危险因素已在大量的描述性研究和病例对照研究中确认，接下来需要队列研究验证。创新性实用性科学性可行性25二、确定研究因素主要暴露因素：

在描述性研究和病例对照研究的基础上确定。可能影响结局的因素：

混杂因素及人口学特征等。

案例：研究因素是HBV感染，以HBsAg+作为HBV感染指标。因素的测量：

性质：定性(quality)，定量(quantity)

暴露的水平，暴露的时间，暴露的方式。方法：调查，实验室检查，查阅记录如何测量HBV感染？26

结局是研究队列中预期结果事件，是队列研究的自然终点（naturalend）。发病、死亡、健康状况和生命质量改变中间结局（血清指标变化）正面（生命延长）和负面（发病）定性或定量三、确定研究结局案例的结局是HCC死亡疾病伤害健康状态27一次研究可有多个结局吸烟吸烟

慢性支气管炎冠心病肺癌结局的测量采用国际或国内通用的标准28人口稳定且有代表性有足够符合条件的研究对象发病率较高领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利

四、确定研究现场与研究人群1.研究现场=可靠性＋可行性＋代表性案例的研究现场海门市:HCC高发；人口稠密；领导重视；群众支持；经济发达；医疗卫生条件较好；交通便利29从目标人群中抽出的具有代表性的人未患所研究疾病（前瞻性队列研究)分为暴露组（不同暴露水平的亚组）和对照组2.研究人群302.1研究对象选择—暴露人群选择特殊暴露人群罕见的特殊暴露职业人群：可疑职业暴露因素与疾病/健康；暴露与疾病的历史记录比较可靠真实，适合历史性队列研究

职业人群和特殊暴露人群一般不宜进行前瞻性队列研究一般人群研究结果可外推至一般人群总体；研究因素和疾病是一般人群中常见的有组织的人群团体一般人群的特殊形式；利用组织系统方便收集信息312.2.研究对象选择—对照人群的选择目的比较，更好地分析暴露的作用原则代表性；可比性：对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征（年龄、性别、职业、文化程度等的构成）应尽可能地与暴露人群相同。32

内对照(internalcontrol)：一群研究对象内部；方便；可了解总体的发病率情况外对照(externalcontrol)：一群研究对象外部（职业暴露人群、特殊暴露人群）；可避免暴露组的“污染”；增加工作量总人口对照(totalpopulationcontrol)：整个地区现成的发病或死亡统计资料；资料粗糙，可能含有暴露人群多重对照(multiplecontrols)：两种或以上的对照形式；减少一种对照带来的偏倚，但增加工作量

33计算样本量时需考虑的问题暴露组与对照组的比例（通常1：1）失访率在考虑实际样本含量时，要估计可能的失访率，为避免在分析阶段无法计算。一般是按估计样本含量增加10%作为实际样本含量。五、确定样本量34影响样本量的因素（发现结局发生率的差异）:

一般人群（非暴露组的）所研究疾病的发病或死亡率（P0）；P0越接近0.5，样本越大；暴露组与对照组人群发病率之差（d=P1-P0）；或者相对危险度（RR）估计值（P1=RR×P0）；显著性水平α；把握度（1-β）。3536故Zα=1.96，Zβ=1.282，

P1=P0×RR=0.0175，代入公式得N=2310即暴露组和非暴露组各需2310人注考虑到失访的可能性，需在此基础上增加10%的样本量最终N=2310*（1+0.1）=2541例用队列研究探讨孕妇暴露于某药物与婴儿先天性心脏病间的关系已知非暴露孕妇所生婴儿患先天性心脏病发病率（P0）为0.007，估计该药物暴露的RR为2.5，α=0.05，β=0.1求调查所需样本量=0.12337六、资料的收集和随访

包括：

暴露资料

人群特征等资料

结局资料

随访

（暴露的变化、失访）基线调查38获取暴露资料的途径有以下几个方面：

1）查阅各种常规记录

2）调查询问

3）医学检查

4）环境测量

是否暴露？暴露的时间？暴露的程度？暴露的方式？暴露的确定:1.暴露资料定量测量392、研究对象人群特征资料与结局有关的其它信息：与疾病有关的其它变量在比较组间应该实现均衡人口学资料：年龄、性别、婚姻状况、文化程度、家庭人口、人口迁移等情况案例基线资料的收集：血清HBsAg；肝炎史、HCC家族史、职业、吸烟、饮茶、饮酒、水源类型、主食类型等其他可疑危险因素；年龄、性别等人口学特征资料。40结局（outcome）的定义！！！主要结局-与暴露相关的主要事件次要结局-其他感兴趣的结局或者可以确认主要结局的事件3.结局资料的收集←随访41（1）目的：

①确定分母的信息：研究对象是否仍处于观察中

②确定分子信息：确定研究人群结局事件的发生

③相关资料的收集：有关暴露和混杂因素的资料（2）随访的对象：

暴露组和对照组均为随访对象，应等同对待。（3）随访内容与基线资料一致，但重点是结局变量

3.随访（follow-up）42（4）随访开始时间及随访间隔随访开始时间：疾病的最短诱导期和潜伏期随访间隔：取决于研究结局的变化速度、人力物力等

（5）观察终点（end-point）、观察终止观察终点是观察对象出现了预期的结局；观察终止是整个研究截止的时间，即可得出结论的时间。决定于潜伏期及暴露与疾病的关联强度。43案例中的研究对象，包括HBsAg阳性者和阴性者，均在1992年进入队列，从1993年到2003年，每年随访一次。观察终点是HCC死亡。（6）失访（losttofollowup）的问题如果暴露组与未暴露组的失访率相似，失访者与未失访者的结局发生率也相似，则失访将不会产生偏倚。把失访者与未失访者的基线资料中的一些特征加以比较，如差别不大，则可假定结局发生率的差别可能也不大。444.质量控制

1）调查员的选择2）调查员的培训3）制定调查员手册4）监督

45案例研究1992年在海门市(HCC高发区,人口数103万,HCC标化死亡率>30/10万)建立了90236人的HCC研究队列,进行了10年时间的前瞻性观察,探讨HBV感染和HCC的关系。1993年起每年随访1次队列成员的生命状况，观察肝癌死亡率；直至2003年终止。观察终点？观察终止时间？问题5：如何进行资料整理与分析？46第三节资料的整理和分析1.资料的整理2.描述统计3.推断统计：

研究因素与疾病是否有关联：结局发生率的计算、比较

关联的强度（暴露的效应）：危险度的估计4.最后，根据上述结果和研究中可能存在的问题（偏倚），作出结论和解释。队列研究原理？47一、描述统计描述研究对象的组成（代表性）、随访的经过、随访时间、结局的发生情况、失访情况等；对两组的一般情况做均衡性检验（可比性）。如果为了质量控制进行了重复抽样调查，还需要比较重复调查的符合率。48（一）、率的计算1、累积发病率（cumulativeincidence，CI）

定义：某一固定人群中，以某病新发生例数（D）为分子，以观察开始时总人数（N）为分母，计算累计发病率。

前提：固定队列

公式：CI=发病（或死亡）累积人数/观察开始时人口数二、率的计算、比较、危险度的分析（推断统计）。变化范围

0~1报告时必须注明时间长短49固定队列研究开始研究结束出现结局未出现结局二、率的计算、比较、危险度的分析（推断性统计）。50队列研究累积发病率资料归纳表（注意区分病例对照研究的资料归纳表）

病例非病例合计累积发病率（‰）暴露组1079132591433875.25非暴露组38775511758985.10合计1466887709023616.25病例非病例合计暴露组aba+b非暴露组cdc+d合计a+cb+da+b+c+dHBV感染与HCC关系的队列研究资料归纳整理表累积发病率=观察期内发病人数/观察期开始人口数51Q：动态队列计算累计发病率是否合理？研究开始研究结束出现结局失访A：不合理。每个对象被观察的时间长短不一。Q：如何合理计算发病率？A：考虑人时为单位计算。522、发病密度（incidencedensity,ID）定义：是一定时期内的平均发病率，分子是特定人群在观察期内的新发病例数，分母是该人群的每一成员的观察人时总和。前提：动态队列（人口不稳定，观察人数变动较大）公式：ID=观察期内发病人数/观察人时数变化范围

0~∞意义：既说明该人群发生的新病例数，又说明该人群的大小和发生这些例数所经历的时间，带有瞬时频率的性质。53队列研究发病密度归纳表病例数观察人时发病密度暴露组an1a/n1非暴露组cn0c/=n0合计a+c=m1n1+n0=Nm1/N病例数观察人年发病密度（1/10万人年）暴露组1079139238.27774.93非暴露组387780562.0149.58合计1466919800.28159.38发病密度=观察期发病人数/观察人时数54观察人时的概念：Persontime，PT人时是将人数和时间结合起来考虑的一种度量单位，是观察人群中全部个体暴露于研究因素的时间总和时间单位常用年，称人年数（person-years）人时的计算：精确法、近似法、寿命表法55①以个人为单位计算暴露人年（精确法）：将每一个观察对象的确切观察人时进行相加总和；适用于样本不大及知道每个研究对象进入和退出队列的具体时间。5657②以人群为单位计算暴露人年（近似法）用平均人数×观察年数适用于队列进出时间不详、样本大、精确性要求不高的情况如35岁组人年数=（9836+9847)/2+(9847+9857)/2+(9857+9843)/2+(9843+9840)/258③用寿命表法计算人年适用条件：样本大并要求有一定的精确度的情况规定：当年进入队列的个人及失访或出现终点结局的个人均作1/2个人年计算计算公式：Lx=Ix+1/2(Nx-Dx-Wx)Ix+1=Ix+Nx-Dx-Wx第1年人时：L1=2903+1/2(123-8-64)=2928.5第2年人时：I2=2903+123-8-64=2954L2=2954+1/2(115-6-76）=2970.5593、标化比（本质是效应指标）

条件：研究对象数目比较少，结局事件的发生率比较低原理：以全人口死亡率或者全人口的死因构成做为标准，算出该观察人群的预期（理论）死亡人数，再求观察人群中实际死亡人数与此预期发病人数之比，即得标化死亡比。职业流行病学常用。分类：标化死亡比standardizedmortalityratio，SMR标化比例死亡比standardizedproportionalmortalityratioSPMR60

公式：