医学免疫学课件：第十二章 T细胞介导的适应性免疫应答

第十二章T细胞介导的适应性免疫应答Chapter12Tcell-mediatedadaptiveimmuneresponse教学大纲要求：1.掌握免疫应答的基本概念和过程2.掌握T细胞对抗原的识别3.熟悉T细胞的活化、增殖和分化4.了解T细胞活化的信号通路5.掌握T细胞的效应功能免疫应答的概述Generalintroductionofimmuneresponse免疫应答的概念（Definitionofimmuneresponse）广义固有免疫（innateimmunity）①Generaldefinition

适应性免疫（adaptiveimmunity）固有免疫:alsoknownasnonspecificimmunity,isadefensesystemthatyouarebornwith.Itprotectsyouagainstallantigens.Innateimmunityincludesepithelialbarriers,cells,andcirculatingeffectorproteins适应性免疫:orspecificimmunity,isimmunitythatdevelopswithexposuretovariousantigens.Yourimmunesystembuildsadefensethatisspecifictothatantigen.

②狭义(Narrowdefinition):adaptiveimmunity2.免疫应答的类型（Typeofimmuneresponse）①根据参与细胞类型（typeofcellsinvolved）:Tcell-mediatedimmuneresponse(cell-mediatedimmunity,CMI;orcellularimmunity)formicrobesthatinfectnon-phagocyticcells

andgraftsimmuneresponseBcell-mediatedimmuneresponse(antibody-mediatedimmunity,orhumoralimmunity,HI)forantigensthatareoutsideofcells②根据免疫状态（statusofimmuneresponse）：positiveimmuneresponseforforeignimmuneresponseantigennegativeimmuneresponseforselfantigen3.免疫应答发生的场所（Siteofimmuneresponse）：①免疫应答发生在外周淋巴器官（immuneresponseoccursintheperipherallymphoidorgans）：

lymph---lymphnodeAntigenenterblood---spleenmucosa---mucosa-associatedlymphoidtissue(MALT)②抗原在引流淋巴器官中浓缩（antigensareconcentratedinthedraininglymphoidorgans）：Thecollectedlymphandcellcontentsenterthelymphnodeviaseveralafferentlymphaticvesselsandfilterthroughthenode.Inthismanner,solubleantigenandantigen-bearingAPCsfromperipheraltissuesareefficientlyconcentratedinthedraininglymphnode.③淋巴细胞再循环（lymphocyterecirculation）4.免疫应答的过程及特点（Processandfeaturesofimmuneresponse）：①免疫应答的过程（Processofimmuneresponse）：

AntigenrecognizingandpresentingstageT&Bcellsactivation,proliferationandThreestagesdifferentiationstageEffectivestage②免疫应答的特点（featuresofimmuneresponse）

specificityFeaturesmemory第一节T细胞对抗原的识别

SectiononeAntigenrecognitionbyTcells一、APC向T细胞提呈抗原的过程：1.外源性抗原的提呈：外源性抗原引流局部的淋巴组织内APCs摄取及加工处理抗原肽-MHCII分子复合物APCs表面提呈给CD4+Th细胞产生细胞因子调节细胞免疫及体液免疫反应。2.内源性抗原的提呈内源性抗原宿主APCs加工处理抗原肽-MHCI分子复合物宿主APCs表面提呈CD8+T细胞增殖及分化效应CTL细胞攻击病变细胞。二、APCs与T细胞的相互作用：

1.T细胞与APCs的非特异性结合：NaïveT细胞进入淋巴结副皮质区以其表面的粘附分子结合APCs表面的相应配体短暂可逆的结合。2.T细胞与APCs的特异性结合：NaïveT细胞与APCs短暂可逆的结合TCR识别特异性抗原肽-MHC分子特异性结合经CD3向胞内传递激活信号改变LFA-1分子构象增强与ICAM1的亲和力稳定并延长细胞间结合的时间（通过形成免疫突触）有效诱导抗原特异性T细胞激活和增殖。3.免疫突触（immunologicalsynapse）1）免疫突触的定义：T细胞与APCs之间的作用并不是细胞表面分子间随机分散的相互作用，而是在细胞表面独特的区域上，聚集着一组TCR，其周围着一圈粘附分子，这个特殊的结构称为免疫突触。2）免疫突触的形成过程：是一种主动的动力学过程。均匀分布在免疫细胞表面的TCR与pMHCII相互作用后，多个TCR-pMHCII向免疫细胞的接触面中央移动，形成以多个TCR-pMHCII为中央，周围是LFA1-ICAM1等共刺激分子的相对密封的免疫突触结构。

第二节T细胞的活化、增殖和分化识别

SectiononeActivation

andproliferationanddifferentiationofTcells一、T细胞活化涉及的免疫分子

T细胞的活化是T细胞继续增值和分化的基础，T细胞的完全活化有赖于活化的双信号和细胞因子的作用。一）T细胞的活化的第一信号：APCs提呈pMHCIITcells识别p

TCR(CD4或CD8）-CD3复合物相互作用及激活蛋白酪氨酸激酶促使CD3胞内段ITAM酪氨酸磷酸化

启动信号转导分子级联反应激活转录因子转录T细胞表达多种膜分子及细胞活化相关蛋白（活化的第一信号，初步活化。同时APCs也上调表达共刺激分子）二）T细胞的活化的第二信号：Tcells与APCs表面的多对共刺激分子相互作用Tcells产生活化第二信号（共刺激信号，完全活化）

T细胞失能（anergy）：缺乏共刺激信号，第一信号不能有效激活T细胞的状态。

多对共刺激分子包括：CD28或CTLA4与CD80或CD86，PD1与PD-L1或PD-L2，ICOS与ICOSL,CD40与CD40L。共刺激分子分为正共刺激分子（如CD28)和负共刺激分子（如CTLA4），通过相互作用调节适度的免疫应答反应。三）细胞因子促进T细胞增殖和分化：活化的T细胞通过一系列信号的诱导，表达多种细胞因子和细胞因子受体，活化的APCs也产生细胞因子，促进T细胞增殖和分化。活化T细胞增殖和分化依赖的细胞因子包括：IL1、IL2、IL4、IL6、IL10、IL12、IL15、IFN-r，其中IL2对T细胞的增殖至关重要，其他因子参与T细胞的分化。四）T细胞活化的阶段1.抗原识别阶段（Stageofantigenrecognition）①T细胞对抗原的识别（recognitionofantigenbyTcells）TcellscannotrecognizenativeantigenTcellsonlyrecognizepeptide-MHCcomplexesformedviaAPCsprocessingTcellsrecognitionofpeptide-MHCcomplexarelimitedbyMHCmolecules--CD4+TcellsforMHCclassIImolecules;CD8+TcellsforMHCclassImoleculesClassIIMHCClassIMHCTCRcomplexCD8CD8+TcelltargetcellCD4AntigenpresentingcellTCRcomplexCD4+Tcell②粘附分子在T细胞识别中的作用（AdhesionmoleculesareinvolvedinantigenrecognitionbyTcells）AdhesionmoleculesisessentialtoTcellstorecognizepeptide-MHCmoleculecomplex.TightentheadherenceofTcellstoAPCsChangetheirdistributiononsurfaceregionofTcellsAPCstouchintoimmunologicalsynapse(免疫突触）ProvideasecondsignalforTcellactivation免疫突触（immunologicalsynapse）:T细胞在和APC识别结合的过程中，多种跨膜分子集中在富含神经鞘磷脂和胆固醇的“筏”状结构上，相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位。中心为TCR、CD4、CD8分子和相应的配体，外围为其他黏附分子，可增加细胞间的亲和力、促进T细胞信号转导分子的相互作用。2.T细胞活化阶段（StagesofTcellactivation）①T细胞活化的两个信号：MatureCD4andCD8cellsareactivatedbytwosignals:FirstsignalisprovidedbybindingoftheTcellreceptortoashortpeptidepresentedbyMHConAPCs,alsotermedantigenspecificsignal.SecondsignalcomesfrominteractionofCD28onT-cellswithB7(CD80,CD86)onAPCs.

Botharerequiredforproductionofaneffectiveimmuneresponse;intheabsenceofCD28co-stimulation,T-cellreceptorsignallingaloneresultsinanergy.SecondsignalalsocomesfrominteractionofinteractionofotheradhesionmoleculesonTcellandAPCs(e.g.CD2-CD58,LFA-1–CD54orLFA-1-CD50)ExceptCD28andB7②TcellsexpresshighaffinityIL-2rafterreceivingfirstsignal,andsecreteIL-2afterreceivingsecondsignal.③InteractionofactivatedTcellsandAPCspromotetheirfunctions.Tcellsareactivatedbyantigenpresentingandco-stimulatorysignalfromAPCs.APCsareinducedtoexpressorupregulateMHC,CD40andco-stimulatorymoleculesbycytokinesfromactivatedTcellssecretion.二、T细胞活化的信号转导途径和靶基因afterTcellrecognizepeptide-MHCcomplex:

Tcellrecognizepeptide-MHCcomplexTCRaggregation(receptorcrosslinkage)OpeningofionchannelchangingofreceptorstructureActivationofproteinandproteaseinvolvedinsignalpathway

SignaltransductioninthecellActivationoftranscriptionfactor

transcriptionoftargetedgenesThereactionofactivatedTcellsafterrecognizingantigenincludethreestages:一）膜反应阶段（stageofmembranereaction）ActivationofTcellassociatedproteintyrosinekinases--PTKs1.PTKswhichareinvoledinTcellactivationincludep56Lck,p59fyn,ZAP-70.Fyn,amemberoftheSrcfamilyofPTKs,associateswiththecytoplasmicdomainsofCD3chains.Lck,secondSrc-likePTK,bindstothecytoplasmicdomainsofCD4andCD8.ZAP-70isincytoplasma2.ZAP-70canbindPhosphorylatedITAMmotifsontheCD3ζ,andcanalsophosphorylateLATandSLP-76,whichallowstheaggregationofsignallingcomplexesaroundtheseproteins.

IntracellulareventsduringTcellactivation二）胞质信号传导阶段（Stageofsignaltransductionincytoplasma）1.磷酸酯酶C-r（PhospholipaseC-r,PLC—r）活化途径2.MAP激酶活化途径(Ras途径）：三）靶基因转录阶段（Stageoftargetedgenestranscription）ThreetranscriptionfactorsareactivatedandplayakeyroleinTcellsactivation：NFAT(T细胞核因子）:可启动IL2基因的表达AP-1（活化蛋白-1）NF-κB（核因子κB）：可启动IL2基因的表达MajoreventsinvolvedinT-cellactivationEventExampleCell-cellinteractionTcell-APCCTL-targetcellReceptor-ligandbindingTCR-antigen/MHCTransmembranesignaltransductionActivationofLckGenerationofsecondmessengers1,4,5-IP3andDGSecond-messengereffectsCa2+mobilizationProteinkinaseCactivationBiochemicalpathwaysPhosphatidylinositolpathwayRaspathwayCellulareventsSecretionofcytolyticgranulesEarlygeneactivationc-Myc,c-FosIntermediategeneactivationLymphokines,lymphokinereceptors,nutrientreceptorsLategeneactivationGenesinvolvedincellproliferationIL-2,IL-2Ra,VLA-2etc三、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化

一）T细胞克隆性增殖：Tcellsarestimulatedbydoubleactivationsignaltoproducemanykindsofcytokinesandtheirreceptors,ofthem,IL-2andhighaffinityIL-2rismostimportantforstimulatingTcellcloningproliferation.二)T细胞分化Afterproliferation,TcellsdifferentiateintoadiverseeffectorTcellsincludinghelperTcells(Th1,Th2andTh17),regulatoryTcellsandcytotoxicTcells(CTL).1.CD4+T细胞或Th细胞的分化（differentiationofCD4+Tcells）

NaïveT细胞在局部微环境中经不同的细胞因子调控向不同的方向分化。

Thprecursors

IL6orIL1βTh17

IL-17

immuneresponse

orautoimmunediseasepeptide-MHCIIPRR-PAMPs，TGF-β，IL2complexstimulate

Th0CD4+CD25+Foxp+TregIL-10

IL-12,IFNγIL-4

directcell-celltouch

Th1

Th2

inhibitoryimmunityIL-2,IFNγ,TNFβ

IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13

CD8+Tcells

APCSs,Th1

cytotoxicTcells

granzymeperforinFasLIFNγ,TNFα,TNFβ

*PRR--patternrecognitionreceptors,模式识别受体*PAMPs–pathogen-associatedmolecularpatterns,病原相关分子模式2.CD8+T细胞的分化（differentiationofCD8+Tcells）1）Th细胞依赖性的方式分化：由于靶细胞低表达或不表达共刺激分子，需要

APCs和Th的辅助。2）Th细胞非依赖性的方式分化：主要是通过高表达共刺激分子的DCs直接刺

激CD8+T细胞产生IL2，诱导CD8+T细胞自身增殖并分化称为CTL。第三节T细胞的免疫效应和转归SectionthreeTheimmuneeffectofTcells不同的T细胞亚群有不同的特点和效应：一、Th细胞的免疫效应一）Th1细胞的效应直接接触诱导CTL分化；2.通过释放细胞因子诱导以单个核细胞浸润为主的炎症反应：1）Th1细胞对巨噬细胞的作用：通过活化巨噬细胞及释放各种活性

因子清除胞内病原菌感染：①激活巨噬细胞：通过IFN-r、CD40L对巨噬细胞起作用；②诱生并募集巨噬细胞:通过产生IL3、GM-CSF、TNFa、Lta及MCP1的途径。2）Th1细胞对淋巴细胞的作用①通过产生IL2等，促进Th1、Th2、CTL和NK活化和增殖；②通过产生IFN-r，促进B细胞的分化和增殖。3）Th1细胞对中性粒细胞的作用：通过产生淋巴毒素和TNFa，促进中性粒细胞的活化。二）Th2细胞的效应：辅助体液免疫应答：通过产生IL4、IL5、IL10、IL13等协助和促进B细胞的分化和增殖2.参与超敏反应性炎症：通过分泌的细胞因子激活肥大细胞及嗜

碱性粒细胞。三）Th17细胞的效应：通过分泌IL17、IL22、IL21刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维

细胞及巨噬细胞等分泌多种细胞因子：①IL8、MCP1募集和活化巨噬细胞及中性粒细胞；②G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子，刺激骨髓干细胞增殖及分化和活化巨噬细胞及中性粒细胞；③IL1β、IL6、TNFa、PGE2等诱导局部炎症反应。2.参与自身免疫反应。四）Tfh细胞的效应：

通过IL21、CD40L和ICOS辅助B细胞在淋巴滤泡生发中心的存活、

增殖、分化、抗体类型转换及亲和力成熟。二、CTL的免疫效应CTL的效应过程包括识别与结合靶细胞、胞内细胞器重新定向、颗粒胞吐和靶细胞崩解。一）CTL杀伤靶细胞的过程1.效、靶细胞结合：CTLsininfectionregionspecificallyrecognizeantigenpeptide-MHCIcomplexontargetcellsviaTCR.CTLstightlycontacttargetcellsviainteractionofadhesionmolecules.2.CTL的极化：

在识别靶细胞表面的pMHCI后，TCR和共受体向效、靶细胞接触

部位聚集，胞内细胞骨架和一些细胞器及胞质颗粒向接触部位

重新排列及分布，使胞质颗粒中有效分子释放后能有效的作用

于靶细胞。3.致死性攻击：CTL胞质颗粒中有效分子释放到效、靶细胞结合面，逐个地对靶

胞进行致死性攻击。二）CTL杀伤靶细胞的机制CTLskilltargetcellsvia

releasingthecytotoxinsperforin,granzymes

andinteractionofFas-FasL.1.穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素的作用

Perforinformspores(aqueouschannels)inthetargetcell'splasmamembraneallowinggranzymes,typesofserineproteinase.颗粒酶的作用

granzymesistypesofserineproteinaseinethatcleaveataspartateresiduesinthesubstrate,toenterthetargetcell,whichthenactivateaseriesofcysteineproteases,thecaspasecascade,thateventuallyleadtoapoptosis(programedcelldeath).

Thisisthesecondwaytokilltargetcellsviacell-surfaceinteractionsbetweentheCTLsandtheinfectedcell.WhenaCTLsisactivated,itstartstoexpressthesurfaceproteinFasligand(FasL)or