药物毒理学ppt课件第五章-药物对心血管系统的毒性作用

药学与生物科学学院1谢伟全2014年11月07日第五章药物对心血管系统的毒性作用2学习要求3掌握：药物对心血管组织的损伤类型及损伤机制熟悉：心血管损伤的组织形态学及生理功能学基础了解：药物对心血管系统损伤的评价体系心血管系统由心脏、动脉、毛细血管及静脉组成。通

过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全

身各组织器官，并将器官、组织所产生的二氧化碳、

其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以保证机体物

质代谢和生物功能的正常进行。心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供应，新陈代谢不能正常

进行，造成生命正常活动不能进行，严重的话就会危

及生命。有些药物在治疗量以内或长期蓄积均可对心

血管产生毒副作用，因此，熟悉药物对心血管组织的

损伤类型及药物对心血管系统损伤的评价指标对于合

理安全用药时十分必要的。4第一节 心血管损伤的形态学与生理功能基础5心血管系统的组成67—

、形态学基础心肌细胞是构成心肌组织的基本结构和功能单位。心肌细胞的分类：工作细胞-普通心肌细胞（含丰富肌原纤维） ：兴奋性、传导性、收缩性心房肌，心室肌自律细胞（含肌原纤维少）：兴奋性、传导性、自律性窦房结、房室交界、房室束、普肯耶纤维（

Purkinje）8心肌细胞的结构9特点：与骨骼肌相比，有更多的线粒体。心肌易受影响的两个机制

1、能量的利用，2、细胞内钙离子的移动。血管一般结构模式图1011心脏毒性的常见靶点：心肌的能量利用离子通道细胞内钙的转运12Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点。心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外

Ca2+的依赖性高。药物或毒性化合

物对Ca2+转运的影响易导致心脏毒性。13二、生理功能基础心血管系统由心脏、动脉、毛细血管及静脉组成。通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全身各组织器官，并将器官、组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以保证机体物质代谢和生物功能的正常进行。心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供应，新陈代谢不能正常进行，造成生命正常活动不能进行。14短时间药物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶谱变化、能量代谢及离子稳态改变，心律失常等。长时间药物心血管的毒性作用：出现代偿性变化：如心肌肥厚ATP浓度时决定细胞凋亡和坏死转换的关键因素，70%是临界点。15第二节、药物对心血管损伤的类型药源性心力衰竭药源性心律失常药源性高血压

药源性低血压其他：药源性心肌、心包炎、心肌病、血栓病、心瓣膜病，血管炎等。16心肌毒性作用·心肌炎·心包炎·心肌病·对核酸合成的影响·心跳骤停·心瓣膜损害·心肌缺血与心肌梗死·心绞痛17血管毒性作用·动脉粥样硬化·血管病变·高血压症·低血压症心律失常·心律失常·尖端扭转性室性心动过速毒性作用分类一、药源性心力衰竭药物直接或间接作用于心脏，引起心肌收缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的需要增加等，导致心功能失代偿、心排出量减少、外周组织灌注不足，无法满足机体组织代谢需要而产生的综合征，称为药源性心力衰竭(drug-induced

heart

failure，DIHF)。18临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率高。药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品的不断问世，罹患者与日俱增，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。19药源性心力衰竭主要原因：20抑制心肌收缩力（负性肌力）诱发心律失常，使心脏泵血功能发生障碍而诱发其它：心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏死诱发心肌缺血。诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎引起心衰的主要药物211．抗心律失常药常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较低，多发生在原有心脏病的患者。222．强心药洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰,这与其诱导心律失常、增强交感活性有重要关系。23抗高血压药常与长期用药后突然停药，高血压反跳升高有关。长期应用哌唑嗪后突然撤药，可显现原有心衰而致病情恶化。拟交感药肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、

间羟胺等大剂量或长期应用时，可致心肌灶状坏死、

炎性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性左心衰竭。245．抗精神失常药物氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用，可阻断

1受体

等复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电图异

常、脉搏加快、血压下降，严重者可因心衰致死；锂离子可抑制心肌去极化，长期使用锂盐治疗的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常出现各种可逆性心律失常；三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取，使心

肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样的心肌

直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。25抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺

三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、线粒

体变性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目减少，使心肌收缩力受到抑制而导致心衰。非甾体抗炎药（

non－steroidalanti－inflammatorydrugs，NSAIDs，对酰基氨基酚，阿司匹林，布洛芬等）。蛋白激酶抑制剂（Sunitinib，索坦，Non-small-cellcarcinoma，肾癌、胃肠间质瘤二线），显著降低心脏射血分数，可能引起致命心衰）。26二、药源性心律失常1995～2000年国内公开报道的646例药源性心血管疾病的病例的统计分析：诱发心律失常的药物涉及155种，其中心血管系统药最多，占37.2%。以普罗帕酮引起的最多，为75例，致死病例35例（5.4%）。27心律失常是由于窦房结激动异常或激动产生于窦房结以外，激动的传导缓慢、阻滞或经异常通道传导，即心脏活动的起源和（或）传导障碍导致心脏搏动的频率和（或）节律异常。（一）冲动形成异常（二）冲动传导异常28药源性心律失常是指药物非治疗目的引起的心律失常，或导致原有的心律失常加重。药源性心律失常的类型多种多样，如持续或非持续性室速、扭转型室速(TDP)、心室扑动或心室颤动、室性早搏和室上性心律失常及传导阻滞等。29心律失常主要由冲动传导异常和冲动起源

异常引起，前者包括单向、双向传导阻滞，后者包括自律性增高和触发活动(早后或迟后除极)，某些药物尤其是抗心律失常药亦能引起上述机制从而导致心律失常。30引起心律失常的主要药物311、抗心律失常药为最常见的诱发心律失常的药物I类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心律失常：Ic>Ia>Ib。Ia类药物：奎尼丁治疗期间有0.5％～9％病人出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率为1％一6％。Ib类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常发生率较低(1％)。Ⅱ类、Ⅲ类较少引起心律失常。32Ic类药物：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗

噻嗪抗心律失常作用极强，但容易致心律失常。恩卡尼治疗治疗室上性心动过速心律失常发生率高达1l％，其中有28％为致命性室扑或室颤。氟卡尼治疗持续性室速时心律失常发生率6.6％。普罗帕酮和乙吗噻嗪急性给药致心律失常发生率分别为8％和11％。332．抗病原体药抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速，该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。红霉素可引起长Q-T间期综合征和扭转型室速，静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用，动物实验发现可导致低血钾，并有Ia类药物延长动作电位时程及降低Vmax效应。复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭转型室速，机制尚不明了，可能与特异质反应有关。34服用抗血吸虫病锑剂病人会出现ST段及T波变化，亦可发生室上性心律失常与室性心律失常。口服头孢拉定容易引起室性早搏，其

注射液容易引起复杂性多型心律失常，发病原因不明。35抗抑郁药三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速的报道较多见。单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高儿茶酚胺水平及加压反应有关。皮质激素类大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测与严重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47％病人出现心悸、室性早搏。动物实验证实，地塞米松所致的心律失常与引起儿茶酚胺释

放有关。365．钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常，较常见的是传导异常、窦性心动过缓。例如：维拉帕米引起传导阻滞，机制：维拉帕米剂量过大或在体内蓄积时，其L-异构体含量相应增高（L-异构体引起房室传导阻滞的作用比消旋体强10倍）。抑制窦房结，导致心动过缓、心脏骤停、低血压等。诱发房颤、室颤等快速型心律失常。376.其它药物抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动等。降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏，其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶酚胺效应和延迟后除极有关。38蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞、窦性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房性早搏等。抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的

心肌损害，常以心功能不全为主要表现，约有30％并发心律失常，表现为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室速，心律失常的发生与用药剂量和时间

长短相关。利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可引起心律失常。39药源性高血压4041三、致药源性高血压的药物含钠盐药物钠与高血压发病关系密切，血细胞内和／或血管平滑

肌细胞钠离子含量增加，可直接或间接地使外周阻力

增加。给健康人大量钠盐，可出现一过性的血压增高；原发性高血压患者约有1／3为钠敏感。钠盐对高龄、女性、肥胖、有高血压家族史、并发糖尿病或肾脏疾病更容易引

起血压升高。含钠药物可引起细胞内水钠潴留，血管壁增厚，对升压物质更为敏感。含钠药物主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。42皮质激素使用糖皮质激素的病人，20％出现血压升高。机制：盐皮质激素效应增加儿茶酚胺的敏感性促进脂肪分解，引起高脂血症和动脉粥样硬化。引起肝损伤的药物也可导致药源性高血压，其机制为肝脏灭活皮质激素的能力降低。433.性激素与同化激素刺激血管紧张素的生成刺激骨髓造血功能，使红细胞与血红蛋白

增加，导致血液流变学改变，并能促进肾

小管对水、钠重吸收，从而引起血压升高。444．非甾体抗炎药抑制环氧化酶，阻碍前列腺素合成，减少了前列腺素对血管的扩张作用；促进近曲小管对钠的重吸收，使血压升高。拮抗抗高血压药物的作用：影响利尿药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用，而使病人血压升高。45口服避孕药刺激肝脏合成血管紧张素原，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，外周血管阻力增加，水钠潴留降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收促进ACTH分泌，增加心输出量等引起血压升高。466．抗抑郁药三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用，易引起高血压危象，应严禁合用。如果换

药，中间至少要停药2周以上才可使用另一种药物。单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黄碱等合用，以免

发生高血压。477．直接作用于血管平滑肌的药物凡能激动末梢

受体或

受体的药物，均具有一定的升高血压作用。治疗偏头痛的麦角胺和具有缩宫作用的麦角新碱等直接收缩血管平滑肌而具有升压作用。48麻醉药品氯胺酮和

-羟丁酸钠等具有阻断迷走神经和兴奋交感神经作用而使血压升高。血管收缩剂和可卡因同时应用可引起严重的高血压，甚至诱发高血压危象。大量应用可卡因可使血压一过性升高，而中毒致死者则是由于交感兴奋、心肌损害和高血压引起。499．抗高血压药物的反常效应与停药综合征高血压病人服用抗高血压药物治疗可出现血压升高的反常现象，如甲基多巴、可乐定、胍乙啶、利血平等静脉注射会引起短暂的血压升高，忌用于高血压危象和嗜铬细胞瘤的病人。长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压5010．其他药物促红细胞生成素可能机制：促红细胞生成，血液黏度和血容量增加；增加血管对某些血管加压物质的反应性，诱发血管收缩。环孢素(CsA)有10％～80％病人可在用药数周内出现血压升高，多为轻中度高血压，也有部分患者迅速发生严重的高血压和高血压脑病。可能的机制：收缩肾血管，使肾血流量和肾小球滤过率降低，钠离子重吸收增加。对肾脏的直接毒性损伤。51四、致药源性低血压的药物1．血管扩张药硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等对小静脉和小动脉均有明显的扩张作用，易导致血压急剧下降。硝普钠作用机制与硝酸甘油相似，静脉滴注速度过快或过量可引起严重的低血压。其他：如硝苯地平等也可引起体位性低血压522．中枢神经和周围神经抑制药溴丙胺太林M胆碱受体阻滞药，大剂量时阻滞神经节，引起体位性低血压。利血平耗竭下丘脑及交感神经末梢的儿茶酚胺类物质，使交感神经张力降低，外周小动脉扩张而降低血压，作用缓慢而持久。甲基多巴兴奋延髓脑血管运动中枢的α受体，抑制外周交感神经，引起小动脉扩张，外周血管阻力降低而致血压下降，过量容易导致体位性低血压。可乐定作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体，抑制交感神经的传递，从而发挥中枢降压作用，偶见体位性低血压。533．抗精神病药氯丙嗪可阻滞

受体、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血压和动脉粥样硬化患者发生低血压。544．其他药物青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和某些头孢

菌素类等抗病原微生物药物，容易导致过敏反应，一般均可引起血压下降，低血压持续时间长短不

等，严重者导致过敏性休克。少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压；年老体弱、血容量不足的患者，过量使用后导致

大量出汗，造成血容量减少、血压下降，甚至易

出现低血容量性休克。55五、其他药源性心血管疾病(一)药源性心肌缺血心肌细胞几乎没有能量贮存，必须依靠循

环系统的及时供氧而满足其代谢需要，当

氧的供应不能满足需要时即发生心肌缺血，主要表现为心绞痛。长期使用β受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞痛、心肌梗死或猝死，主要原因是停药后心率突然加快致心肌耗氧增加，而氧供相对不足所致。56短效钙通道阻滞剂硝苯地平可使血管舒

张，外周阻力下降，反射性引起心动过

速，可致突发性血管舒张和心绞痛恶化，甚至导致死亡。因此使用该类药物治疗

高血压时最好换用长效制剂。甲状腺素、苯丙胺、

受体激动药、咖啡因、双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可引起心肌缺血。57(二)药源性血栓栓塞疾病药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可引起动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见，死亡率为1％～2％。深部静脉血栓常见于下肢和骨盆静脉，临床特征为伴有肿胀、发红(充血)和大腿疼痛。肺循环中静脉血栓破裂沉积可致肺栓塞，表现为憋气、胸痛。若血栓发生于动脉，可引起外周动脉(包括下肢和脑循环)闭塞。58避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和脂质代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺栓塞的危险。静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、两性霉素B、放线菌素D、丝裂霉素等抗生素也可引起血栓栓塞性疾病。59(三)心瓣膜病变：指二尖瓣、三尖瓣、主动脉瓣和肺动脉瓣的瓣膜因风🗎热、粘液变性、退行性改变、先天性畸形、缺血性坏死、感染或创伤等出现了病变，影响血流的运动，从而造成心脏功能异常，最终导致心功能衰竭的单瓣膜或多瓣膜病变。研究发现，食欲抑制剂可致二尖瓣、主动脉瓣和三尖瓣疾病，如服用芬氟拉明、芬特明的病人出现二尖瓣拉长、增厚、变白和发亮。2010年曲美（西布曲明）被叫停。新型毒品（摇头丸）等。机制：干扰五羟色胺（5-HT）的功能与代谢。60(四) 心肌炎与心肌病心肌炎：过敏性心肌炎：所有可致变态反应的药物均有可能引起此类病变。磺胺类，甲基多巴，青霉素及其衍生物。损伤程度无剂量依赖性。中毒性心肌炎：损伤程度具有剂量依赖性。蒽环类

药物、可卡因、环磷酰胺、儿茶酚胺、砷剂、茶碱、氟尿嘧啶、奎尼丁、锂、摇头丸等。61心肌病：心肌病是一种由于心脏下分腔室的结构改变和心肌壁功能受损所导致心脏功能进行行障碍的病变。药物：抗肿瘤药物（阿霉素，柔红霉素），抗精神病药物（氯丙嗪、奋乃静等）、三环类抗抑郁药（丙咪嗪等）。62（五）心包炎：心脏外面有脏层和壁层两层心包膜，如它们发生炎症改变即为心包炎，可使心脏受压而舒张受限制。心包炎可分为急性和慢性两类，慢性心包炎较严重的类型是缩窄性心包炎。药物：普鲁卡因胺、异烟肼、麦角新碱、青