医学统计学 十二实验设计

第十二章实验设计科学研究实验研究

施加干预措施调查研究

不施加干预措施第一节实验研究的特点和类型

一、实验研究的特点①处理因素（也称“干预因素”），可以人为设置；②受试对象可以随机分配到各组；③研究过程中除了处理因素不同外，其他干扰因素能够控制齐同；④研究结果若各组间有差别，并且该差别经统计检验后排除抽样误差的可能性，则可以认为这个差别是由于不同的处理所致，因果联系较为直接。

二、实验研究的类型1.实验室实验：实验对象为动物（动物实验）

植物生物材料2.临床试验：实验对象大多为患者3.社区干预实验：实验对象为社区人群

处理因素（studyfactorortreatment）

受试对象（studysubjects）

实验效应（experimentaleffect）

第二节实验设计的基本要素

一、处理因素由研究目的确定的欲施加或欲观察的、能引起受试对象直接或间接效应的（生物的、化学的、物理的）因素。注意：（1）处理因素标准化（2）分清处理与非处理因素

非处理因素：与处理因素相对应并同时存在，能使受试对象产生混杂效应，也称混杂因素。如研究不同药物对某疾病的疗效，病情是混杂因素。

二、受试对象受试对象（研究对象）：处理因素作用的客体，由研究目的确定的研究总体（人、动物、植物、生物材料）动物实验:动物临床实验:患者、健康人现场实验:社区人群基本条件：⑴对处理敏感⑵反应稳定（一）动物的选择与临床试验相比，动物实验具有许多独特的优点：1.可以更严格地控制实验条件；2.可以对实验对象进行有害或可能有害的因素研究；3.可以直接获取反映实验效应的样本资料。如可把内脏如肝脏取出测定。4.多数实验动物传代比人类快得多，为遗传、免疫、肿瘤研究提供极大便利；5.实验动物在饲养、管理上一般都比较经济。（二）人的选择1.病人的选择：统一诊断标准。住院、门诊病人优缺点：住院病人所处环境较安静，条件容易控制，试验容易维持恒定，便于医生作观察、检查和记录；资料完整且易达到一定的精确度。门诊病人受客观环境和主观心理状态不断变化的影响，对医嘱的依从性（compliance）得不到保障、病历记录粗糙而难以达到所要求的精确度。但门诊病人并非处在特殊环境下，所进行的试验而获得的结果经得起日常生活的考验，不至于出现某种治疗方案在医院里效果好，出院后效果差的情况，所以门诊病人的试验结果应用面较广。另外用门诊病人作为受试对象，经济上较为合算，他们不需要特殊的照顾与护理，且病例数量远多于住院病人。根据实际情况，初步试验可在门诊病人中进行，较为细微和深入的试验应该在住院病人中进行。

2.正常人做受试对象：

（1）事先向受试者讲清试验方法和目的，做到知情选择（informconseut），不允许隐瞒和保密；（2）应该保证做到受试对象的健康不受损害，试验绝对安全。

3.志愿受试者：耐受性会比普通人更好。会使试验方法（新药或新疗法）的“副作用”灵敏度下降，相对应的是使“效果”灵敏度升高。三、实验效应

（experimentaleffect）实验效应：处理因素作用于受试对象的反应和结局，由观察指标体现。要求指标：1.客观性2.精确性：准确度（观察值与真值的接近程度，主要由系统误差引起）；

精密度（观察值与其均值的接近程度，主要由随机误差引起）3.

灵敏度和特异度：

灵敏度反应其鉴别真阳性的能力在社区观察防治缺铁性贫血的效果，临床症状、体征、比色法测血红蛋白不灵敏，因只有缺铁明显时才会有血红蛋白变化、贫血症状与体征；选血清铁蛋白较灵敏。灵敏度愈高，漏诊率愈低。特异度反应其鉴别真阴性的能力在高血压病的研究中，用血压作指标特异度高；而用头昏、失眠作为指标特异性差。特异度愈高，误诊率愈低。

第三节实验设计的基本原则基本原则随机原则对照原则均衡原则重复原则一、对照原则

对照组除了实验因素不同以外，实验过程中的实验条件和辅助措施，都应相同常见的对照安慰剂(placebo):一种外形与实验药物一样，内容为无治疗效果的糖丸，外形指的是形状、颜色、味觉都应相同。对照和实验的措施在同一实验对象上实施(1)空白对照对照组不施加任何处理措施(2)安慰剂对照对照组采用安慰剂(3)实验对照实验组加入有效成分，而对照组则无(4)标准对照用常用的有效药物、现有的标准方法或常规方法作对照(5)自身对照

(6)

相互对照各实验组之间互相为对照。

(7)文献对照又称“历史对照”。

表现为实验的例数（样本含量）和实验重复的次数。（二）重复原则（四）均衡原则各组除处理因素外，其它条件一致（三）随机原则随机化的定义是抽取时要使每一观察单位都有同等的机会被抽取。随机化的方法有抽签和随机数字表。第四节研究资料的质量

一、误差（error）统计上将实验和调查观测到的原始数据计算得到的某指标的值与真值之差别，即样本统计量与总体参数之差别称为“误差”。

1.过失误差（blundererror）：不允许发生的错误.

2.系统误差（systemerror）：有偏向性差值的误差。如所用测量仪器不准，造成测定值偏大或者偏小。流行病学中系统误差亦称“偏倚”（bias），包括选择偏倚、测量偏倚和混杂偏倚。

3.随机误差（randomerror）：也称“偶然误差”或“统计误差”。同一仪器对同一对象重复测量多次，每次测量结果不会完全相同，这是由偶然因素造成的随机测量误差；又如“抽样误差”。二、准确度和精密度（accuracyandprecision）

准确度和精密度是用来评价某种测定方法（包括仪器、试剂和操作步骤）测得结果可信赖程度的两项指标。“准确”是指测定值与真值的接近程度，也称研究（测定）结果的真实性、有效度（validity），不真实的东西是无效的。

“精密度”是指用同一仪器（或方法）对同一标本进行多次测定的平均值，与各个别测定值接近的程度。其差值属于随机误差，用标准差或变异系数来表示其大小，说明某方法的测定重现性、可信性。所以精密度反映了可信度（reliability）。

完全随机化设计配对设计配伍组设计拉丁方设计第五节常用的实验设计方法设计方案

：将受试对象随机分配到实验组和对照组。

一、完全随机化设计

(randomizedcontroltrial)研究因素为一个，又称为单因素设计。

方法

：抽签、随机数字表（或随机排列表）

例12-4设有同种系同性别小白鼠14只，试用随机数字表将它们分成两组。

方法：先将小白鼠随机编号为1，2，……，14，然后在附表16随机数字表内任一列及任一行作为起点向任何方向（上、下、左、右，甚至对角线斜方向）连续抄录14个二位数，事先规定奇数归入甲组，偶数归入乙组（反之亦可）。

例12-5

试将18只小白鼠随机等分成三组。方法：先将18只动物随机编号：1～18，从附表15随机排列表内任意一行，假定为第13行，依次抄录除去“18、19”的从0～17的十八个随机数字。规定：0～5为甲，6～11为乙，12～17为丙设计方案：将实验对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个对象到实验组和对照组接受不同处理。

二、配对设计

(paireddesign)优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。临床常用自身（同源）配对和异体配对。例12-6

有8对受试者，试将每一对随机分配在甲乙两种处理组中。方法：第1对两个编号1.1，1.2；第2对编号2.1，2.2，余仿此。在随机排列表中任一行依此抄录“0～7”八个随机数字，事先规定奇数时按甲乙顺序，偶数时取乙甲顺序

设计方案:将条件相近的实验对象配成组，再按随机的方法将每个配伍组中的个体分配到各个对比组中去，给予不同处理。优点：增强处理间的均衡性，提高检验效能。

三、随机区组设计例12-712名受试者，按性别、年龄和病情等特征分为三个区组（每组4名），并编号成1～4号为第Ⅰ区组，5～8号为第Ⅱ区组，余类推。拟在每一区组内分别给予A、B、C、D四种处理。操作：先从随机排列表中任意指定三行，如第6～8行，每行内依次取“1～4”四个随机数字列在区组内受试者编号之下，事先规定随机数字1、2、3、4分别代表A、B、C、D四种处理。（随机进行行间或列间交换）

第六节临床试验设计

一、一般概念临床试验是以人体（病人和正常人）作为研究对象的医学实验研究，经过严密的研究设计将某种新药（或新疗法）在少数人中间试用，与当今通用的药物（或疗法）进行比较，以得出其对人体的作用（疗效优劣）、不良反应及药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄一系列动力过程，达到改进、提高疾病的诊断、治疗和预防效果。

与动物实验相比：⑴临床试验是以人为研究对象，必须考虑受试对象的安全及伦理道德问题，做到公正、透明（使受试者及其亲属和监护人知情）、尊重人格，遵守国内外有关科学机构、行政组织对临床试验所颁布的一系列文件、宣言和法规，力求使受试者最大限度受益和最小限度受损。⑵临床试验无法做到象动物实验那样严格控制条件均衡，受试者组与对照组较难达到均衡、齐同，同质性较差，医生无法完全地支配或指挥病人的一切活动和行为，如病人对医嘱执行的依从性也会出现差别等等。⑶人除了与动物一样具有一切生物和生理特征外，更有人的心理活动和人类社会的社会影响，主观偏见（包括病人和医生两方面）及精神状态等等影响，使试验结果出现偏性。

临床试验的检验种类一、差异性检验二、优效性检验三、等效性检验四、非劣效性检验临床试验还和临床治疗有很大的区别：

临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的只是将患者治愈，不必追求样本例数的多少。而临床试验目的是探索某种新药或新疗法是否安全、有效。必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的对象均按同一方案进行处理，不得因人而异、自行其事。需要追踪的后续性效果（属前瞻性调查）必须达到较大的样本例数，一次试验达不到还需长期积累（原因是大多数后续效果为药物副作用，发生率极低，只有样本量足够大时才能监测到）。

关于临床试验的分期、方案设计、对象选择和多家研究单位的抽样方式等具体问题，读者可参阅药政管理的有关文件：《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》和《药品临床试验的管理规定》等等。现代新药的研发过程

1、离体试验对药物化合物的测试——一开始都是在试管和离体培养的细胞中进行的。在离体实验中，药物直截了当地作用在靶点上，容易产生明显的效果，但是却不一定也会对人体有效。

2、动物试验常用的实验动物有小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、猴子等。在做动物试验时，需要用到两种或多种动物，因为不同种类的动物对药物的反应可能会不同。在动物身上测试药物化合物的效果，有什么样的毒副作用，多少用药量是安全的。要知道身体会对药物做出什么样的反应,例如，有多少量的药物会被吸收到血液中，它在体内如何代谢、分解，它的代谢产物是否有毒，药物及其代谢产物被排出体外的速度有多快等等。3、临床试验

临床试验分为Ⅰ

、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新药在批准上市前，应当进行Ⅰ

、Ⅱ