白血病及白减-徐兵-2012-5-12

第九章白血病南方医科大学第一临床医学院

徐兵教授、主任医师、博士生导师个人简介

徐兵，医学博士。现任：南方医科大学南方医院血液科主任医师、教授，博士研究生导师。兼任：中华医学会血液病学会全国青年委员及诊断学组委员；中华医学会广东省血液病学会常委和广东省中西医结合学会血液病学会常委。在白血病、淋巴瘤等血液肿瘤的诊断、治疗具有专长。获省部级科技进步二等奖2项（第一、二作者各1项）、三等奖9项（第一作者5项）。

病例男性，25岁主诉：牙龈肿胀出血2周。

现病史:2周前出现牙龈肿胀，间断出血，伴有低热、乏力。口服复方新诺明及甲硝唑治疗5天，症状无缓解。体格检查:皮肤、粘膜苍白.周身散在片状淤斑.牙龈广泛增生、肿胀充血胸骨有压痛.双肺底可闻及啰音.肝肋下3cm，脾肋下4cm可触及.血常规:Hb:71g/LWBC:82×109/LPLT:27×109/L第一节：概述

白血病（leukemia）是一类起源于造血（或淋巴）干细胞恶性疾病。白血病细胞失去分化成熟的能力，在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制。

白血病的病理生理学

Pathophysiologyofleukemia

正常造血Normalhematopoiesis

造血干细胞造血祖细胞原始细胞成熟细胞各个系列的血细胞均来自多能造血干细胞白血病性造血（Happenningofleukemia）

白血病祖细胞正常血细胞起初白血病细胞产生于单个恶性转化的造血祖细胞--即白血病祖细胞

Happenningofleukemia

白血病祖细胞白血病细胞正常血细胞白血病细胞以2n的速度扩增，并大量积聚在骨髓

leukemiccellsgroupnormalcellsgroup(正常血细胞群体)(白血病细胞群体)白血病细胞的数量远远超过正常血细胞，正常血细胞受到抑制。

Hematopoiesisinleukemia

白血病细胞浸润全身组织和器官

Hematopoiesisinleukemia

normalhematopoiesis

infiltratingorgansandfailure(正常造血衰竭)tissue(浸润组织和器官)

根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，白血病可分为急性和慢性两大类。急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，acutelymphoblasticleukemia,ALL）及急性非淋巴细胞白血病（急非淋，acutenonlymphoblasticleukemia,ANLL）两大类。慢性白血病可分为慢性粒细胞白血病（慢粒，CML）、慢性淋巴细胞白血病（慢淋,CLL）及少见类型慢性白血病（如毛细胞白血病、幼淋细胞白血病等）发病情况发病率2.76/10万人口,恶性肿瘤死亡率占男6位、女8位，0-35岁人群的恶性肿瘤占第一位。急性:慢性=5.5:1 男:女=1.8:1ANLL1.62/10万 ALL0.69/10万 (成人) (儿童)CML0.36/10万 CLL0.05/10万 (中老人) (老人)【病因和发病机制】

pathogenyandpathogenesyofleukemia病因尚不完全清楚，其中病毒可能是主要的因素。一、病毒：T淋巴细胞病毒-I二、电离辐射：三、化学因素：四、遗传因素：五、遗传因素：六、其他血液病：第二节急性白血病[分类]一、FAB分类：从治疗方法和预后的估计出发，急性白血病可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，ALL）及急性非淋巴细胞白血病（急非淋，ANLL）两大类。1976年法英美三国协作组（FAB协作组）制订了急性白血病分型诊断标准，已为世界各国采用。急性淋巴细胞白血病共分3型：L1：以小细胞为主，大小较一致，核仁小而不清L2：以大细胞为主，大小不一，核仁大L3：以大细胞为主，大小较一致，核仁明显急性非淋巴细胞白血病分为八型：

（一）急性髓细胞白血病微分化型(M0)（二）急性粒细胞白血病未分化型（M1）

（三）急性粒细胞白血病部分分化型（M2）（四）急性早幼粒细胞白血病（M3）（五）急性粒-单核细胞白血病（M4）（六）急性单核细胞白血病（M5）（七）红白血病（M6）（八）急性巨核细胞白血病（M7）

原始：粒系红系成熟巨核系髓系祖细胞早幼粒中幼粒晚幼粒淋巴系幼单单核系二、MICM分型：

形态学（Morphology）免疫学（Immunology）细胞遗传学（Cytogenetics)分子生物学（Molecularbiology)三、WHO分型：

WHO2001及WHO2008[临床表现]

一、贫血：二、发热：三、出血：急性早幼粒白血病易并发弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。

四、器官和组织浸润的表现：（一）淋巴结和肝脾肿大（二）骨骼和关节疼痛（三）绿色瘤（四）口腔和皮肤（五）中枢神经系统白血病（CNS-L）（六）睾丸急性白血病的临床表现:四大临床特点：急性白血病贫血感染急性白血病的临床表现:四大临床特点：急性白血病急性早幼粒白血病（M3）易并发弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。

出血

器官和组织浸润的表现：急性白血病淋巴结和肝脾肿大

器官和组织浸润的表现：急性白血病口腔和皮肤浸润

器官和组织浸润的表现：急性白血病牙龈浸润

器官和组织浸润的表现：急性白血病中枢神经系统白血病

器官和组织浸润的表现：急性白血病睾丸白血病

[实验室检查]

一、血象大多数病人白细胞数增多，疾病晚期增多更显著，分类检查可见相当数量的原始和早幼细胞，一般占30%-90%，白血病病人有不同程度的贫血，约50%的病人血小板低于60×109/L。二、骨髓象：有核细胞显著增多，白血病性的原始细胞，一般占非红系细胞的20%-90%。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。

三、细胞化学：过氧化酶（POX）：鉴别淋巴系和髓系非特异脂酶（NAE）：鉴别粒系和单核系四、免疫学检查五、染色体改变：AML染色体分层六、粒-单核系祖细胞（CFU-GM）培养：七、血液生化改变：出现中枢神经白血病时，脑脊液白细胞数增多（>0.01×109/L）,蛋白质增多（>450mg/L）,涂片中可找到白血病细胞。[诊断和鉴别诊断]

一、骨髓增生异常综合征：二、类白血病反应三、巨幼细胞贫血四、再生障碍性贫血五、特发性血小板减少性紫癜(ITP)六、急性粒细胞缺乏症恢复期[治疗]一、支持疗法（一）紧急处理高白细胞血症：单采＋化疗（二）防治感染（三）成分输血：改善贫血及控制出血（四）尿酸性肾病防治（五）维持营养二、抗白血病治疗

（一）化学治疗的策略：迅速，尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血恢复，达到完全缓解（血常规正常，骨髓白血病细胞小于5％）。分诱导缓解和缓解后治疗（包括巩固强化、造血干细胞移植和维持治疗等）二个阶段.

急淋白血病治疗概况：儿童疗效好，治愈率达70％左右，成人虽然CR率高，但长期生存低。诱导方案：VP方案（长春新硷+强的松）、VDP（VP+柔红霉素）和VDAP（VDP+门冬酰胺酶）。缓解后治疗：目前主张大剂量MTX、Ara-C和CTX巩固化疗后进行2－3年维持治疗。4.复发：髓内和髓外（中枢神经系统和睾丸等）复发

中枢神经系统白血病的治疗：鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷，颅部放射（2400-3000cGY）。

睾丸白血病治疗：必须放射治疗（总剂量约2000cGy），即使一侧睾丸肿大，也须采用两侧放射。Ph染色体阳性急性淋巴细胞性白血病治疗目前Ph+ALL治疗方案酪氨酸酶抑制剂（TKI）的问世对于Ph+ALL的治疗具有标志性的意义，可明显改善Ph+ALL预后。单药有效，但维持时间短，复发较快。TKI与其他化疗药合用时具有协同效应，所有的临床试验均提示化疗联合TKICR率高（95%）、持续CR时间延长，异体造血干细胞移植机会较大。目前TKI联合化疗已成为Ph+ALL一线治疗方案目前并无证据表明基于TKI的治疗能明显改善无移植术的患者的总体生存率及无病生存率，但可改善移植患者预后。目前认为CR1后尽早行alloSCT仍是获得长期生存的唯一有效、可行的治疗措施。急非淋白血病治疗概况：M3疗效好，治愈率达70％左右，目前CR率80％左右，长期生存30－50％。诱导方案：DA（柔红霉素+阿糖胞苷）方案等。缓解后治疗：目前主张大剂量

Ara-C巩固化疗。4.M3治疗：缓解分化（维甲酸、砷剂等）5.复发难治的治疗：二线化疗方案造血干细胞移植（一）自体造血干细胞移植（二）异基因造血干细胞移植1.同胞供者2.无关供者（三）脐血移植（四）非清髓造血干细胞移植第三节慢性粒细胞白血病

慢性粒细胞白血病（慢粒，chronicgranulocyticleukemia）是一种起源于早期多能干细胞的肿瘤性增生疾病。存在PH1

染色体和bcl/abl融合基因。自然病程3－5年，分慢性期、加速期和急变期[临床表现]慢性期：中年起病最多见，起病缓慢，早期常无自觉症状。脾肿大常最为突出体征。白细胞极度增高时（例如>200×109/L）可发生“白细胞淤滞症”。加速期和急变期：同急性白血病[实验室检查]一、血象：

白细胞数明显增高，常超过20×109/L，以中性中幼，晚幼和杆状核粒细胞居；原始细胞不超过10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。

二、骨髓：

骨髓增生明显至极度活跃，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多。原粒细胞不超过10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或或阴性反应。

三、染色体检查：Ph染色体阳性或bcr/ablmRNA阳性。PhiladelphiaChromosomePh染色体

Ph染色体易位机制

Faderl,S.

etal.NEnglJMed1999;341:164-172具有络氨酸激酶活性的融合蛋白

BCR-ABL激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路PPPADPPPPPPATPSIGNALINGBcr-AblSubstrateEffector[诊断]慢性期：根据外周血白细胞数明显增多，脾大及骨髓检测Ph1染色体或bcr/abl融合基因即可诊断。急变期：骨髓中白血病细胞超过20％，或外周血白血病细胞超脱30％，或出现髓外白血病细胞侵润即可诊断。

鉴别诊断

一、其他原因引起的脾肿大：

血吸虫病肝病、慢性疟疾等。

二、类白血病反应：三、骨髓纤维化：[治疗]

化疗不能改善慢粒患者中数存活期，虽可使大多数慢粒趋向稳定，异基因骨髓移植是当前使慢粒取得痊愈的唯一有希望的疗法。

一、化学治疗（一）羟基脲：首选药物。二、α干扰素：长期足量疗后约1/3的病人Ph染色体减少。三、酪氨酸酶抑制剂：第一代：伊马替尼第二代：达沙替尼、尼罗替尼等四、异基因造血干细胞移植：五、慢粒急变的治疗第四节慢性淋巴细胞白血病临床特点1、中位年龄65岁，男∶女＝2∶12、西方国家发病率高，占白血病发病总数的20%－30%，我国发病率较低。3、无症状或表现无力，自体免疫性贫血，易感染，骨髓和周围血大多累及，可伴脾脏肿大4、总体5年生存率50%－60％左右，但异质性强有的终生无需治疗；有的需立即治疗；有的缓慢进展而最终才需要治疗。准确判断预后是决定是否治疗和选择合适治疗的前提。

[实验室检查]

一、血象：持续性淋巴细胞增多，白细胞大于10×109，淋巴细胞比例50%以上，绝对值大于5×109(持续四周以上)，以小淋巴细胞增多为主。二、骨髓涂片：淋巴细胞>40％三、免疫学检查：慢淋白血病细胞表面标志具有单克隆性。四、细胞遗传学：50%~80%均有遗传学异常CLL表型细胞≥5000/

l,≥3月

<5000/

l单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)形态学：小的成熟淋巴细胞免疫表型特征CD5+CD23+CD19+FMC-7-弱表达表面免疫球蛋白(smIgdim)轻链(或)限制表达CLL诊断标准(IWCLL)[诊断和鉴别诊断]结合临床表现，血片及骨髓涂片中小淋巴细胞持续增多，细胞具有单克隆性，并有免疫学表面标志，骨髓活检有淋巴细胞浸润，可以肯定诊断，鉴别：①病毒感染也引起淋巴增多；②淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病；③幼淋巴细胞白血病；④毛细胞白血病。CLL临床分期特征Binet分期A<3个淋巴结区肿大B≥3个淋巴结区肿大CHb<100g/L和/或PLT<100×109/LRai分期0（良好）淋巴细胞增高Ⅰ（中危）淋巴结肿大Ⅱ（中危）肝或脾肿大Ⅲ（高危）Hb<110g/LⅣ（高危）PLT<100×109/L分子标志对CLL预后的影响

标志物比例（％）TTT（月）OS（月）细胞遗传学del13p5592133正常184911112三体1633114del11q1313—del17p99—IgVH突变47110300未突变5342115ZAP70阴性54110NS阳性4635NSCD38阴性6794193阳性3340109临床分期与预后Binet分期比例(%)中位生存时间A63＞10年B305年C71.5～3年Rai分期比例（％）中位生存时间0（低）30＞10年Ⅰ/Ⅱ（中）607年Ⅲ/Ⅳ（高）101.5年CLL治疗指征(NCCN)

符合临床试验指征重要的疾病相关症状疲乏夜间盗汗体重下降非感染发热终末器官功能受损巨块型病变（脾肋下>6cm，淋巴结>10cm）淋巴细胞倍增时间≤6个月进行性贫血血小板<100×109/LRai高危（Ⅲ-Ⅳ）组织学转化为弥漫大细胞或霍奇金淋巴瘤注：单纯淋巴细胞绝对数高低不是治疗指证[治疗]

一、化学治疗：一般1期病人无需治疗，2及3期病人应予化学治疗。最常用的药物为苯丁酸氮芥和氟达拉滨。二、免疫治疗：

CD20和CD52单抗三、并发症治疗CLL:治疗的演进化疗单药或联合方案(e.g.氟达拉滨,FC,其它嘌呤类似物)免疫化疗美罗华+化疗(基于氟达拉滨,苯达莫斯汀,苯丁酸氮芥等),阿仑单抗+化疗移植Auto,allo,RICallo±DLI正在研究中的药物e.g.来那度胺,ofatumumab,GA101,lumiliximab,galiximab,etc过去现在观察-等待苯丁酸氮芥保守治疗治疗演进：苯丁酸氮芥氟达拉滨FCRFC[小结]

本次课讲授是白血病的病因，临床表现，实验室检查，诊断与鉴别诊断，治疗原则及预后。重点是临床表现，诊断标准，鉴别诊断及治疗原则，难点是各项实验室检查，尤其是骨髓检查。新进展是外周血造血干细胞移植。病例男性，25岁主诉：牙龈肿胀出血2周。

现病史:2周前出现牙龈肿胀，间断出血，伴