马军-CLL治疗的进展与困惑

CLL治疗的进展与困惑马军哈尔滨血液病肿瘤研究所CLL 在西欧，CLL是最常见的白血病1占所有白血病的~30%2显著影响预期寿命,即使是老年病人3–5显著影响病人的生活质量6在中国，CLL也在逐年增多，占白血病的12%，50岁左右病人占20%。1.ZentCS,etal.Cancer2001;92:1325–1330.2.RiesLAG,etal.SEERdata2008.

3.MontserratE.HematologyAmSocHematolEducProgram2006;279–284.4.BinetJL,etal.Cancer1981;48:198-206.

5.RaiKR,etal.Blood1975;46:219–234.6.EichhorstBF,etal.JClinOncol2007;25:1722-1731.CLL临床特点CLL与SLL来源记忆B细胞，属同一疾病的不同阶段，T-CLL约占10%欧美常见，3.3/10万人，为中国和日本的10倍，占成人白血病的30%1/4患者初诊时无症状；80%为无痛性淋巴结肿大；约50%肝脾肿大合并Coombs阳性自身免疫性贫血，约6%纯红再障继发恶性肿瘤，最常见为肺癌和黑色素瘤约5%B-CLL在病程中可转化为Richter综合征血液学表现为幼淋细胞数量增加并呈现类似幼淋白血病的血象组织学表现为免疫母细胞淋巴瘤的病理学特点或出现大细胞组织学上发生改变同时表现临床上的进展CLL临床分期与OS的关系OSaccordingtoBinetstageOSaccordingtoRaistage0510150Cumulativeproportionsurviving202530N=970350.20.40.60.81.0BinetstageA:median14yearsBinetstageB:median5yearsTime(years)BinetstageC:median3years0510150202530N=970350.20.40.60.81.0Raistage0:median17yearsRaistageI–II:median7yearsTime(years)RaistageIII–IV:median3yearsHospitalClinicProvincial(HCP)Barcelona.Barcelonaseries,n=1200BinetstageC（RaistageIII–IV）7%CLL初诊时早期患者逐年增多MontserratHematology2006Barcelonaseries,n=12002000年前CLL的OS未明显提高DatafromCLL4CatovskyLancet2007;370:230–9Time(years)p<0.00005Patients%806040200100012345Progression-freesurvivalOverallsurvivalFludarabineChlorambucilFCTime(years)p=ns012345Patients%806040200100

诊治观念的变化与存在问题传统分期受到挑战诊断与治疗及预后评估molecularcytogenetics,MRDviralinfections:CMV,HBV,HCV,HIV鉴别难治耐药型？AgeitselfdoesnotlimittherapyoptionsPFSandQOLaretheprimarygoalsoftherapy（Long-lastingremissions!or

Cure?ControlofsymptomsillogicalandinappropriatetotreatalltoMRDfromprognosticfactorstoresponsepredictorsInternationalWorkshoponCLL,Blood2006;107:859–861.MorenoandMontserratBloodReviews(inpress)新的预后因子和治疗预测因子CD38

>7-30%，即阳性患者预后差。为II型跨膜糖蛋白，出现于前体细胞，消失于成熟淋巴细胞；在生发中心细胞中抑制细胞凋亡。CD38高表达和未突变IgVH基因存在相关性，但不能代替IgVH；用流式细胞术测定CD38

ZAP-70

>20%。约50%CLL表达，属酪氨酸激酶家族，正常T/NK细胞表达,正常成熟B细胞不表达。高表达预后差。VHmutations

<2%mutated示预后差。约50~60%患者存在突变。幼稚淋巴细胞增高，增殖中心较多，淋巴细胞增加。17p-deletion7~11%，有20%的细胞受累即预示不良预后。

ResistancetoF,alkylators,rituximab。与基因P53异常有关。不同于常规治疗方法，如阿仑单抗11q-deletion

10~20%，发病年龄较轻，＜55岁，侵袭性，LowerresponseratetoF(versusFC),有广泛外周、腹部和淋巴结肿大13q-

：约50%。单纯13q-，常见于早期患者，中位生存期（MS）133月；伴有其它染色体异常，预后不良，MS41月12号染色体3体异常：约15~45%，多为进展期或晚期，初期很少阳性，常伴有幼淋巴细胞的增多BCL-2：大多表达增加而耐药p53的突变或缺失导致预后不良，有转化侵袭性大细胞淋巴瘤的倾向。其它染色体和基因异常CLL显著减少病人的预期寿命,

即使在老年病人中1.OfficeforNationalStatistics,UK.2008.2.MontserratE.Hematology

AmSocHematolEducProgram2006;279–284.

3.BinetJL,etal.Cancer1981;48:198–206.4.RaiKR,etal.Blood1975;46:219–234.总样本1CLL病人2–4预期寿命(岁)201510502560岁1050257080Rai0

BinetARaiI/II

BinetBRaiIII

BinetC21–2413–168–914–175–732015CLL的治疗过去治疗目标为姑息有过少数病人获得CR最近的研究进展显示，缓解率和缓解期有明显的改进长期缓解将使病人的生活质量得到改善目标治疗为治愈和长期无病生存CLL:10年间缓解率的改善治疗方案nCR(%)ORR(%)生存(中位)Raietal.20001苯丁酸氮芥18143356月氟达拉滨170204366月GCLLSGCLL4

Eichhorstetal.20062

氟达拉滨164783?FC1642495?GCLLSGCLL8

Halleketal.20083FC4092385?美罗华-FC4084593?RaiKR,etal.NewEnglJMed2000;343:1750–1757.

2.EichhorstBF,etal.Blood2006;107:885–891.

3.HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.4.2009年美罗华论坛CLL的治疗在发生转变传统的治疗目标:姑息年龄是一个影响因素治疗目的是缓解症状新的治疗进展使“病人获得痊愈和长期生存”成为可能基于美罗华的方案用于治疗CLL:原理单用美罗华治疗CLL（剂量高于治疗NHL）是有效的1,2疗效具有剂量依赖性(500–2250mg/m2)1体外研究中，美罗华与其它细胞毒药物具有协同作用3,4可提高F,CTX,米托蒽醌和其他化疗药对CLL细胞的杀灭作用4II期研究显示5历史对照研究中，与接受FC治疗比较，美罗华-FC改善了ＯＳ1.O’BrienSM,etal.

JClinOncol2001;19:2165–2170.

2.FerrajoliA,etal.

Blood2005;106:Abstract721.3.AlasS,etal.

ClinCancerRes2001;7:709–723.

4.ChowKU,etal.

Haematologica2002;87:33–43.5.TamCS,etal.Blood2008;112:975–980.优化美罗华治疗CLL的剂量:

剂量－缓解率关系O’BrienSM,etal.JClinOncol2001;19:2165–2170.08070605040302010ＯＲＲ(%)美罗华剂量(mg/m2)500–8251000–1500225022%43%75%p=0.03已证实并批准：

美罗华治疗CLL的剂量为500mg/m2基于以上数据,在随后的II和III期试验中，选用美罗华500mg/m2

剂量1疗程2–6疗程美罗华375mg/m2

Day0500mg/m2

Day1Ｆ25mg/m2

Days1–3ＣＴＸ250mg/m2

Days1–3HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.120MabThera-FC45Patients(%)8060402010050FCp<0.01与单用FC比较，

美罗华

500mg/m2

＋FC使ＣＲ率加倍4023CRPRCRu/CRi/nPR9ORR=93%

(n=408)ORR=85%

(n=409)HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremission年0.04.5Overallsurvival0.80.60.40.20.01.0HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.0.51.01.52.02.53.03.54.0不同缓解状况的ＯＳCRPRPDSDFCFCRCLL8geneticanalyses:OS+12q13q–single17p–11q–Normal1.00.80.60.40.20.0Cumulativesurvival1.00.80.60.40.20.0Cumulativesurvival061218243036424854PFS(months)061218243036424854PFS(months)

¾级不良事件HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.MabThera-FCFCp3/4级不良事件≥1次的总人数309(78%)248(63%)<0.0001血液毒性56%39%<0.0001中性粒细胞减少34%21%<0.0001白细胞减少24%12%<0.0001血小板减少7%11%0.09贫血5%7%0.42感染19%15%0.14肿瘤溶解综合症0.2%0.5%0.55细胞因子释放综合症0.3%0.0%0.32

美罗华-FC不显著增加感染率HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.美罗华-FCFCp感染,总计19%15%0.14细菌2%1%0.30病毒4%4%0.90真菌0.7%0.3%0.33寄生0.2%0.0%0.32治疗相关死亡率:美罗华-FC组2.0%,FC组1.5%差异没有显著性和FC比较，美罗华-FC能显著改善11q–病人的OS月Survival0.00.20.40.60.81.0612182430364248540p=0.037StilgenbauerS,etal.Blood2008;112:Abstract781.

Seealso:TsimberidouA-M,etal.Cancer2009;115:373–380.美罗华-FCFC

结论美罗华500mg/m2+化疗一线治疗CLL，使病人获得最长缓解1中位:42.8月vs32.3月,p=0.000007和FC比较，美罗华-FC不会显著增加感染的发生1和FC组的感染率没有差异美罗华500mg/m2+化疗是一线治疗CLL的标准方案1.HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.EMEA

批准美罗华治疗CLL的适应症美罗华可以…

联合化疗用于

一线治疗CLL观察组：2004年1月至2010年5月我所收治的初治复发B-CLL40例，年龄50-84岁（中位年龄69.5岁）Rai分期为III-IV期患者（Binet分期为C期），其中男10例，女2例，男女之比为5：1。

对照组为同期未用过氟达拉宾的复发B-CLLRai分期为III-IV期患者（Binet分期为C期）15例。其中男性12例，女性3例,年龄52-79岁（中位年龄67岁）男女之比为4：1。观察组使用R-FD方案2-5个疗程不等。治疗方案组成：美罗华600mg/周/次x4次，缓慢静脉点滴，氟达拉宾（FladarbinF）50mg/次，d1,d3,d5静脉给药，地塞米松10mg/周/次x4次，静脉给药。

28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。对照组使用FCD方案：氟达拉宾（50mg/次，d1-d5）,环磷酰胺（CTXC）600-800mg/周/次，地塞米松10mg/次，d1-d5，28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。28天为一个疗程。28-32天重复一个疗程。疗效评估：观察组：完全缓解（CR）6例（50%.），部分缓解（PR）3例（25%），病情稳定（SD)3例（25%），CR+PR总有效率为75%。对照组同期收治应用氟达拉宾联合环磷酰胺及地塞米松治疗B-CLL完全缓解率CR5例（33%），PR2例（13%），总有效率46%相比差异显著，P值<0.01。结果RFDvsFCD治疗

复发CLL有效率对比

25501333RFDFCDRFDFCDP值CR%5033<0.02PR%2513<0.01OR%7546<0.01

随访结果：观察组中位随访40个月（4-68月），有效患者中位缓解时间33.4月（7-54）。而对照组为18.2月（3-24），P<0.01。0204060801001020304050RFDFCD（月）