复方酮康唑凝胶剂的制备

复方酮康唑凝胶剂的制备

氨基乙醇主要用于皮肤浅表菌感染，如手癣、脚虱、体虱、股癣等。常用的药物有乳膏剂和洗剂。但乳膏剂易造成涂布不均,污染衣物,洗剂存在易挥发、流散的缺点,因而临床应用受到一定的限制。而凝胶剂为透明的半固体,质地均匀细腻,展开后容易涂布,涂布在皮肤上能形成透明的薄膜,附着性强,释药快,滞留时间长,无气闷、油腻感,易洗除,不污染衣物,对皮肤和黏膜无刺激性,适合皮肤局部外用。为此,本试验研究制备了复方酮康唑凝胶剂。1药品、化学品对照品Agilent-1100型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);TP-5型智能透皮扩散仪(天津市鑫洲科技有限公司)。酮康唑对照品(中国药品生物制品检定所,批号100294-199801);丙酸氯倍他索对照品(中国药品生物制品检定所,批号100302-200001);酮康唑(南京第二制药厂,批号981005);丙酸氯倍他索(上海华联制药有限公司,批号030909);硫酸新霉素(上海先锋药业有限公司,批号020822);甲醇为色谱纯,其他试剂均为分析纯。2方法和结果2.1丙酮醇和丙酸氯仿的含量和外剂量法2.1.1方法的线性范围色谱柱:HypersilODS2C18(200mm×4.6mm,5μm,大连依利特科学仪器有限公司);流动相:0.2%三乙胺(醋酸调至pH6.9)-甲醇(25∶75);流速:1.0mL·min-1;检测波长:239nm;柱温:25℃;进样量:20μL。在此色谱条件下,酮康唑和丙酸氯倍他索的峰能完全分开,且样品中其他成分对测定没有干扰。酮康唑在10.08～201.16mg·L-1质量浓度范围内线性关系良好,线性回归方程为:A=65.405C-131.06,r=0.9999;其日内、日间RSD分别为0.61%和1.22%,平均回收率为99.59%,RSD为0.77%。丙酸氯倍他索在0.251～5.02mg·L-1质量浓度范围内线性关系良好,线性回归方程为:A=7.8096C-0.8831,r=0.9998;其日内、日间RSD分别为1.03%和1.81%,平均回收率为100.76%,RSD为1.18%。2.1.2样品溶液的制备取复方酮康唑凝胶约1.0g,精密称定,置100mL量瓶中,加入适量无水乙醇,超声提取15min,加无水乙醇至刻度,摇匀。先用滤纸过滤后,再经0.45μm微孔滤膜过滤,续滤液即为样品溶液。精密吸取对照品溶液和样品溶液各20μL进样,记录峰面积,按外标法以峰面积计算样品中酮康唑和丙酸氯倍他索的含量。2.1.3酮康唑凝胶接受液温度的确定采用智能透皮扩散仪作为释药装置,玻璃纸作为凝胶剂体外药物释放度测定用半透膜,以10%丙二醇-生理盐水作为接受液,进行体外释放度试验。取0.10g复方酮康唑凝胶,精密称定,均匀薄涂于玻璃纸上成一小圆(r=0.5cm),用502胶将玻璃纸固定于扩散池上。在接受池中充满接受液,将扩散池和接受池固定在一起,赶尽二者之间的气泡,使玻璃纸膜与接受液充分接触。将温度调到(32.0±1.0)℃,在800r·min-1条件下进行磁力搅拌。分别于0.25,0.5,1.0,2.5,6.0h将接受液全部取出,并换以新的同温接受液。采用HPLC法测定接受液中酮康唑和丙酸氯倍他索的含量,计算累积释放率。2.2酮康唑凝胶剂的制备2.2.1复方酮康唑凝胶剂主要发生在方以制剂的外观形态及黏度为考察指标,对凝胶基质、增溶剂、pH调节剂、抗氧剂、潜溶剂和保湿剂进行了选择,从而确定了复方酮康唑凝胶剂的基本处方如下:1.0%酮康唑,0.025%丙酸氯倍他索,1.0%硫酸新霉素(500万单位·kg-1),2.0%卡波姆-940,1.0%硫代硫酸钠,羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD),甘油,聚乙二醇400(PEG-400),三乙醇胺。2.2.2酮康唑的包合取处方量卡波姆-940,加入适量纯化水,充分搅拌,溶胀过夜。按处方量精密称取酮康唑、丙酸氯倍他索、新霉素。取适量水溶解硫酸新霉素。取HP-β-CD,于1.33倍的纯化水中,加热搅拌使其溶解。取酮康唑,加入适量无水乙醇,在搅拌下逐滴滴入1mol·L-1盐酸至恰好完全溶解。在35℃、800r·min-1的条件下,将酮康唑盐酸溶液逐滴滴加到HP-β-CD溶液中,滴加时间约为15min。往溶液中加入处方量硫代硫酸钠,并缓慢地调pH至4.0以上。取处方量甘油和PEG-400混匀,将丙酸氯倍他索搅拌溶解于该混合溶剂中。待包合完全后,往包合液中加入丙酸氯倍他索溶液,搅匀。将该混合液和硫酸新霉素水溶液加入到卡波姆溶液中,充分搅拌,用三乙醇胺调pH(5.5±1.0),加水至处方量。2.2.3影响酮康唑释放度的三因素预实验发现,对药物释放影响最主要的因素是溶解度,为此,选择3个对药物溶解度影响较大的辅料(HP-β-CD、甘油、PEG-400),以酮康唑和丙酸氯倍他索6h的累计释放率为指标,以L9(34)表进行正交试验,因素水平表见表1,试验设计与结果见表2,表3。结果表明,HP-β-CD是影响酮康唑释放度的最主要因素,其水平3最佳,其次是PEG-400,而甘油的影响最小(A>C>B),由K¯¯¯Κ¯的大小选取各因素的最佳组合为A3B2C2;对于丙酸氯倍他索,各因素的影响依次为A>B>C,由K¯¯¯Κ¯的大小选取各因素的最佳组合为A3B3C2。三因素中HP-β-CD对酮康唑和丙酸氯倍他索释放度的影响因素均为最大;甘油和PEG-400的影响则相反,但二者的差别不大。因处方中酮康唑的含量明显高于丙酸氯倍他索,故选择酮康唑的最佳因素组合A3B2C2,即:20%HP-β-CD、10%甘油、5%PEG-400。通过以上实验得到其优化处方为:酮康唑10g,丙酸氯倍他索0.25g,硫酸新霉素10g(500万单位),卡波姆20g,HP-β-CD200g,甘油100g,PEG-40050g,Na2S2O310g,1mol·L-1盐酸2mL,无水乙醇20mL,三乙醇胺适量,加纯化水至1000g,调pH至(5.5±1.0)。2.3测定复方酮康唑凝胶含量分别称取3个不同批次的凝胶剂各5g,以4000r·min-1的速度离心15min,结果凝胶均一、透明、不分层。将复方酮康唑凝胶分别在60℃、4℃、-20℃、4500Lx光照以及高湿(RH75%,RH92.5%)条件下放置10d,分别在0,5,10d取样,室温放置2h后,测定酮康唑的含量。结果见表4。在高温、低温、高湿和强光照射的条件下,放置10d后,凝胶的外观仍然透明、均匀,含量无明显变化,表明本制剂具有较高的稳定性。3ph值对样品粒径及浓度的影响由于水性凝胶基质卡波姆-940无毒、无刺激性且与皮肤具有良好耦合性,故选用卡波姆-940作为凝胶基质。实验发现,当其质量分数为0.5%时,凝胶呈半流体状,黏度较小,随着其浓度的增加,凝胶黏度逐渐增加,当其浓度为2.0%时,凝胶呈胶冻状,黏度适宜。因此,确定2.0%的卡波姆-940为最佳用量。卡波姆常用的溶胀方式是直接用水溶胀。酮康唑为强脂溶性药物,难溶于水,需增大其在水中的溶解度,才能在水凝胶中分散均匀。在包合过程中应逐渐调pH至4.0以上。pH值对凝胶剂的黏度有较大影响,皮肤可耐受的pH为4～9,综合考虑皮肤和凝胶黏度的因素,将pH选定为5.5±1.0。以氢氧化钠和氨水为pH调节剂制备成的凝胶透明度较差,而以三乙醇胺为pH调节剂制备成的凝胶透明均匀。在调节pH值时,必须注意应先将包合物溶液与凝胶基质混合均匀后再调pH,若先调pH再混合,易出现白色浑浊,充分搅拌亦不能使之澄清。酮康唑具有酰胺基和醚基,都是易氧化变色的基团,加温及酸性条件均易使其氧化,所以需加入适量的抗氧剂。通过在60℃条件下进行加速实验考察了亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠在各自常用浓度下对酮康唑的抗氧化作用,结果发现,亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的抗氧化效果均不理想,硫代硫酸钠具有较好的抗氧化作用,而且高(0.1%)、中(0.3%)、低(0.5%)3个质量分数无差别。因此,我们选用低质量分数的硫代硫酸钠作为抗氧剂。若将酮康唑包合溶液直接加入到卡波姆溶液中易出现白色浑浊,因此需要加入适量的潜溶剂或增溶剂,以使包合物在水性凝胶基质中分散均匀。常