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第三节肾上腺髓质素肾上腺髓质素在体内的分布肾上腺髓质素的受体肾上腺髓质素受体的信号转导机制

肾上腺髓质素的生物学效应肾上腺髓质素与疾病

一、肾上腺髓质素在体内的分布

肾上腺髓质素（adrenomedulin,Adm）是Kitamura等在1993年首次从人肾上腺嗜铬细胞瘤组织提取物中得到的一种新的生物活性肽。人的Adm由52个氨基酸残基组成。最初发现Adm能够显著提高大鼠血小板cAMP含量，显著降低血压，随后发现Adm参与多种生理动能的调节。AdmmRNA及蛋白质已被发现存在于多个组织中，如肾上腺髓质、肠道、心脏、主动脉、骨骼肌、肾脏及肺脏。

尽管肾上腺、肾脏及心脏细胞含有高浓度的AdmmRNA，但这些器官并不是血液循环中Adm的主要来源。动物实验表明，血管内皮细胞Adm基因转录水平远远高于肾上腺、肺及心脏，这些部位产生的Adm一方面在局部发挥作用，另一方面释放入血，构成血液循环中Adm的主要来源。二、肾上腺髓质素的受体

分析Adm的结构发现，Adm与降钙素基因相关肽(CGRP)、胰腺淀粉样肽的结构类似，并且Adm与CGRP的氨基酸序列也有一定的同源性，故将Adm归入CGRP家族。Adm可以和两种受体结合，一是CGRP受体，一是Adm受体。1994年Ishizaka等首先发现Adm特异受体的存在，他们在培养大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)中加入Adm，发现cAMP增高，通过大量实验证明，认为在VSMC上存在Adm特异的受体。也有人发现在内皮细胞上也存在Adm特异受体。Adm可以和CGRP及其特异受体结合。

Adm特异受体属于G蛋白耦联受体超家族，分子量为4.5kD。

三、肾上腺髓质素受体的信号转导机制Adm的生理功能是通过受体介导的，其中Adm受体的作用是G蛋白耦联受体，激活G蛋白使腺苷酸环化酶活性增加，促进cAMP生成，激活PKA，实现其功能。在牛的主动脉内皮细胞，Adm还可激活磷脂酶C，促进IP3的生成，调节胞内Ca2+的释放和Ca2+浓度，导致cNOS的激活。因此，Adm扩张血管的作用是通过两种不同的机制，即一是通过刺激Adm受体增加细胞内cAMP直接对血管平滑肌细胞起作用；另一种是增加内皮衍生的NO的释放的间接作用。Adm可以抑制肾系膜细胞和血管内皮细胞等的增殖。其机制是Adm与其受体结合后，促进细胞内cAMP的形成，激活PKA，后者磷酸化Raf-1的调节结构域，使其蛋白激酶活性下降，从而抑制丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路，抑制细胞增殖。四、肾上腺髓质素的生物学效应

(一)舒张血管的作用在正常生理状态下，Adm与体内其他生物活性物质如前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)、内皮素(ET)共同调节基础血管张力。外源性Adm对全身血管具有强大的扩张作用。如绵羊在给予Adm后，冠脉血流增加，外周血管阻力降低。Adm也增加大鼠心脏、肺脏、肾脏和小肠血流量，并有降低血管阻力的作用。Adm的舒张血管作用可能与以下机制有关：①作用于血管内皮细胞，通过磷脂酶C(PLC)活化及三磷酸肌醇的形成，激活NO合成

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