心肌声学造影

第3章心肌声学造影1968年Gramiak等初次用生理盐水与靛青绿混合振荡液,经心导管注射,用超声心动图观察,实现了右心腔显影,开创了心脏声学造影的先河。1984年Feinstein等初次报道微泡直径与红细胞相似的声振造影剂静注法能够通过肺循环,达成左心和心肌声学造影的效果。1968年，Gramiak等对心脏及大血管进行检查时，通过导管注射摇动过的液体，在M型超声心动图中见到明显的回声增强效应。随即人们发现摇动过的生理盐水和葡萄糖等均能产生类似的微泡回声增强效应。DeMaria等于1980年第一次用超声造影剂直接注入冠状动脉使心肌灌注显影。Goldman等第一次将心肌声学造影（MyocardialContrastEchocardiography，MCE）应用于临床。Feinstein等初次报道采用声振的办法制作声学造影剂，并从此开创了经肺声学造影剂研究的新时代。根据声学原理,若传声介质中存在声学特性有异（例如声速、密度或吸取）的另一种介质,当声波在其中传输时,就会发生反射或散射。换言之,从反射或散射的声波中能够把另一种介质检测出来。并且差别愈大,愈容易被检测。超声造影术就是基于这一原理,将与人体组织的声学特性有较大差别的物质（造影剂）注入人体待查部位,人为地增大待查部位与周边组织之间差别,从而使获得的超声图像显得更为清晰,便于诊疗。超声波遇见散射体（不大于入射声波波长的界面）会发生散射,其散射的强弱与散射体的大小、形状及与周边组织的声阻抗失匹配程度有关。血液内尽管含有红细胞、白细胞、血小板等有形物质,但其声阻抗相差很小,散射很微弱,因此在普通超声仪上无法显示。如果人为地在血液中加入声阻抗值与血液截然不同的介质（微气泡）,则血液内的散射增强,出现云雾状的回声,这就是组织声学造影的基本原理。心肌声学造影，亦称心肌造影超声心动图（MyocardialContrastEchocardiography，MCE），正是运用这一原理,静脉注入含有微小气泡的声学造影剂,造影剂随血流经肺循环、左心系统、冠脉循环达成心肌组织,使心肌组织显影或显影增强,从而理解和评定心肌组织血流灌注状况,为冠心病的临床诊疗、治疗、疗效判断及预后评定等方面提供重要根据。一、心肌声学造影剂有建议将术语“造影（contrast）”或“超声造影剂（UltraoundContrastAgent）”改成“超声增强剂（UltraoundEnhancingAgent）”，避免临床沟通时将超声造影剂与X线碘油造影剂相混淆。但造影剂名称生动形象，已成习惯，本书继续实用造影剂的名称。声学造影剂由外壳和核心两部分构成，外壳多为蛋白质、糖类、脂质或多聚化合物，核心为空气或特殊气体。第一代造影剂内含气体多为空气，涉及Levovist、Albunex、Echovist等，这类造影剂不稳定，不能通过肺循环，重要为右心室腔显影剂。第二代内含气体为氟碳气体或其它惰性气体，涉及Optison、MRX-115、FS-069、Imagent（AF0150）、NC100100、Sonovue（BR-1）、Sono-vist（SHU-563A）、PESDA-PESDA等。这类造影剂稳定性提高，微泡能够产生较好的谐波信号，并且能经肺循环使左心显影。在第2代的基础上黏附靶体或含有诊疗治疗作用的复合物----靶向超声微泡，靶向超声微泡多以磷脂类化合物、白蛋白、糖类、非离子表面活性剂或可生物降解的高分子多聚物为包膜，内部注入二氧化碳、氧气、空气或大分子惰性气体（多为氟烷气体或氟化硫）。随着纳米技术与分子生物学的不停发展，新型纳米级超声造影剂日渐崛起，其含有分子量小、穿透力强等优点，进一步推动了靶向超声分子成像技术的发展。除有诊疗价值外，可使其携带基因片段，达成治疗目的。正在研制的氟碳制剂如ImagentAs0150、NC100100以及SHU-563等，是有应用前途的新型心肌声学造影剂。靶向超声分子成像技术是运用超声微泡表面的固有生物学特性构建成靶向超声微泡，或将靶向于病变组织特定分子的特异配体连接至超声微泡外壳，经静脉将靶向超声微泡注入体内，使其选择性地聚集于靶组织，通过超声显影技术显示靶器官或靶组织分子水平病理变化的过程，同时，携带药品或基因的微泡类超声造影剂联合超声靶向破坏微泡（UTMD）技术也能够介导微泡内的药品或治疗基因在病变部位的靶向释放，用于疾病的靶向治疗。抱负的新型声学造影剂应含有下列特点:高散射性、低弥散性、低溶解性、无生物学活性（对人体无害），可自由通过毛细血管，组织显影好，微泡大小均匀，直径5μm左右，有类似红细胞的血液动力学特点。微气泡的构成重要有:空气、六氟化碳气体（SF6）、氟碳气体、（C3F8C4F8C5F8C5F12），新一代声学造影剂多以含氟气体为微泡的核心，因含氟气体为惰性气体，分子量大，在血液中的溶解度和弥散性差，稳定性好。包裹超声造影剂微气泡的物质有:①人体白蛋白:如Optison、PESDA、Echogen、FX530等，其中Optison已由美国FDA同意临床应用;②脂类物质:如SonoVue、MRX115、MRX-408等，其中SonoVue由欧共体同意临床应用;③棕榈酸:例如利声显（Levovist），以半乳糖微颗粒吸附空气，在空气层外再用棕榈酸薄膜包裹。欧共体同意临床应用，Levovist是唯一被我国卫生部同意临床应用的声学造影剂;④聚合物（polymer）:为高分子有机化合物，例如造影剂SHU563A，以生物降解剂氢丙烯醛聚合物（biodegradeablecyanacrylatepolymer）为薄膜包裹空气构成的微气泡。普通讲来,超声造影剂是液态的,现在应用的大致有五种:（1）有气饱的液体;（2）有包膜气泡的液体;（3）含有悬浮颗粒的胶状体;（4）乳化液体,（5）水溶液。这五种造影剂中应用效果较好,使用范畴较大的是有包膜气泡的液体,现在已有商品生产。其中前四种造影剂是液体中含有比声波波长小诸多的微粒（气泡、悬浮粒子或乳化粒子）,这些微粒含有较大的散射声波的能力,从而达成造影的效果。第五种造影剂是由许多化合物构成的溶液,这种造影剂进入人体后,使有造影剂的循环系统的声速和密度随造影剂的浓度而变化,在脉管和非脉管组织之间引发声阻抗的失配。而造成两者之间声阻抗的差别,从而增强脉管组织的反向散射,获得造影。二、显像技术（一）谐波成像运用声学造影剂比心肌产生更多更强谐波信号的特点，选择性地接受发射声波的谐波信号，从而大大提高了信号噪声比。MCE所用的微泡造影剂含有较强的非线性传输的特点，当探头发射的声波通过微泡的非线性传输时出现波形的畸变，其谐波成分增多，经静脉注射的声学造影剂进入心肌后，若探头发射频率为2.5MHz，心肌组织对2.5MHz超声回波仍为2.5MHz，而冠状动脉血管内的微泡不仅有与发射频率相似的2.5MHz的基调谐波（简称基波），并产生频率增加2倍的5MHz回波，此即二次谐波。这种用灰阶图像显示心肌灌注状况的办法称为二次谐波成像技术。二次谐波成像技术提高了声学造影剂显像的敏感性，能敏感观察组织器官血流灌注的变化。（二）触发成像持续发射声束时大部分微泡被摧毁，谐波效应消失。触发成像技术的应用能够减少超声波对微泡的破坏，增强了心肌显影强度，且持续时间延长。该技术常与谐波成像技术联合应用，现已成为MCE对超声仪器的基本规定。通过心电图，设立触发间隔，按一定的比例进行触发成像。此办法减少超声照射对造影剂微泡的破坏，有助于经静脉注射造影剂后，造影剂微泡在心肌组织的积蓄。该技术常与谐波成像技术联合应用，称为间歇谐波成像技术。这种触发成像技术能减少心肌内微泡破坏，使心肌声学显像增强。现在惯用的触发方式有心电触发方式和时间触发方式两种。（三）组织能量多普勒成像运用微泡的背向散射远远强于心肌组织的特性，以多普勒频移信号的振幅即多普勒强度为信息来源，以强度的平方值表达能量。在心肌声学造影中，能量多普勒信号的强度与心肌内的微泡数有关，并且不受超声束与室壁运动方向之间夹角的影响。因此结合谐波技术，能量多普勒探测心肌对比显影比灰阶成像更敏感更清晰。（四）反向脉冲谐波成像在发射正向脉冲的同时发射反向脉冲波，运用微气泡的振动特性，采用MSS办法正向基波与反向基波相加为零被去除，而不是滤掉基波信号，产生纯的谐波信号，提高了造影时的分辨率，并增加了造影剂的敏捷性和饱和度。是指同时发射2个振幅相似但方向相反，相位相差180°的脉冲成像技术。在线性传输中接受的正向和反向回波信号的振幅相似，相位相反，线性回波正负抵消呈无信号，非线性回波中基波信号抵消，谐波信号在相加后产生一种谐波增强信号。心肌组织重要产生线性回声信号，造影剂微泡在超声照射下产生非线性回波信号（即谐波信号）增强，提高了信噪比，使成像的分辨力增加。（五）相干对比造影剂成像运用组织对脉冲超声的反射是线性的，微泡对脉冲超声信号的反射是非线性的特点，每次发放一种脉冲超声束，在其后发放一种与前一脉冲超声束相位不同的声束，两个相邻的声束的回波重叠相减，得到一种去除了线性超声信号的由微泡所形成的非线性信号，从而能更敏感地检测心肌内血流灌注。其优点是能以二维方式观察心肌灌注，且不减慢图像帧频，因而能同时观察心室壁的运动状态。该技术通过人们不停改善后，发现低能量超声波照射能够减少微泡的破坏，常规超声能量的1/100，对造影剂微泡几乎无破坏，能够确保明时观察心肌灌注成像，并能够同时观察室壁运动及室壁厚度。现在多用于评价冠状动脉再通前后的心肌灌注状况。（六）相干造影成像技术相干造影成像是一种新型的超声成像技术，它通过单脉抵冲消技术去除基波信号和线性信号，在实时成像技术的基础上，可优化二维造影图像质量。该技术含有较高的帧频及动态范畴，为可疑心源性胸痛危险分层提供重要信息。（七）分子成像技术分子成像来源于放射、细胞生物和药理学，借助于化学和生物制剂的作用，使活体内的生物过程在细胞和分子水平上特性地显示和测定。MCE以造影剂微泡为载体，将药品或者基因输送到靶向细胞，随着分子成像技术的发展，使MCE从心血管疾病诊疗到冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的靶向治疗，以及客观地评价治疗效果等。三、超声造影注射以及途径现在有两种造影剂注射办法:弹丸式注射法和持续静脉滴注法。弹丸式注射法可用于评价心肌血流灌注范畴，鉴定梗死区及危险区范畴，经静脉弹丸式注射，造影剂通过肺循环等途径后不再是以弹丸方式进入心肌组织，此时造影剂的进入及排空速率不能反映心肌血流量。持续静脉滴注法可安全有效地延长静脉心肌声学造影时间，有助于动态观察心肌血流灌注变化，并能有效地克服静脉弹丸注射时左室腔内高浓度造影剂引发的左室后壁声衰减。运用超声破坏微泡的特性测量造影剂再填充速率与强度可反映心肌毛细血管密度及血流速度。（一）右心造影从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径不不大于红细胞直径（不不大于8μm），只在右心系统及肺动脉显影。拟定心腔和大血管的解剖构造，诊疗心腔和大血管的多个右向左分流，诊疗右心瓣膜口、肺动脉瓣口的反流，据负性造影区协助判断心腔与大血管的多个左向右分流。（二）左心造影从末梢静脉注入，造影剂微气泡直径不大于红细胞直径（不大于8μm），从右心通过肺循环回到左心，再从主动脉到外周血管。与右心造影相似，但可直接观察造影剂从左向右心分流，观察左心瓣口、主动脉瓣口的反流。（三）心肌造影与左心造影相似，但须使用彩色能量多普勒谐波成像，反向脉冲谐波成像以增强造影剂显示；如造影剂微气泡直径为1～2μm，用二次谐波成像，间歇式超声成像技术即可。检测心肌梗死的危险区、心梗区，冠心病心绞痛型的心肌缺血区，心绞痛或心肌梗死侧支循环与否建立，判断心肌存活，测定冠脉血流储藏，评价介入治疗效果。（四）全身血管及外周血管超声造影造影剂从肘静脉注入。四、技术操作选择性心肌声学造影系指在某一特定冠脉内注射声学造影剂,旨在研究与该冠状动脉对应的灌注区的心肌功效。非选择性系指通过静脉、主动脉根部、左心房或左心室内注射声学造影剂,旨在研究整体心肌功效。现在重要研究静脉注射法的非创伤性检查办法。心肌声学造影的测量办法涉及定性、定量技术。除肉眼观察半定量办法以外,定量办法涉及视频密度计（Vedeodensitometry）或声学密度计（Aquosticdensitometry,AD）软件条件下,动态统计感爱好区心肌每一瞬间灰阶或声阶的变化,获得整个心动周期的该处心肌的灰阶或声阶的变化曲线,即称之为时间-强度曲线。据此,计算或自动给出感爱好区心肌显影峰值、峰值时间、峰值半衰期时间、显影排空时间以及曲线下面积等指标。结合药品或运动等负荷实验,据此判断局部或整体心脏的心肌灌注功效、心肌的血流排空功效和冠脉储藏功效等。意大利博莱科公司研发生产的声诺维（SonoVue）是中国食品药品监督管理局正式同意使用的最早进口超声造影剂。使用前，将声诺维粉剂（25mg）和配套注射用水（5.0ml生理盐水），混合后激烈摇荡30秒，即得到白色、乳状的微泡混悬液。穿刺肘前静脉，使用20号静脉导管，以20秒的时间匀速缓慢地静脉注射2.0ml，继以生理盐水5ml冲洗。在前一次给药的残存效应完全消失后5分钟可重复静脉注射2.0ml，但两次用药间隔最少为15分钟。在使用前，应振摇瓶子使微泡重新均匀分散后，抽吸至注射器中立刻注射。制成的混悬液应在6小时之内使用。超声造影增强检查需要团体协作。临床医师是重要负责人，应针对患者个体状况，明确检查适应证和禁忌证，协调团体工作并解释检查成果。超声医师需熟悉造影剂理化特性、仪器造影设立和检查流程，并在常规超声检查过程中决定与否需要使用造影剂。对于常规检查图像质量差的患者，如能及时使用造影剂，可有效缩短检查时间和提高诊疗精确率。适应症和禁忌症以及安全性全部的超声仪器需配备造影程序，且当全部常规超声图像质量差时，均需使用造影剂。超声图像质量不佳定义为：在任何一种心尖切面中有2个或2个以上持续心肌节段无法清晰显示。超声造影检查的临床适应症重要涉及：（1）估左室容积和左心室射血分数（LeftVentricularEjectionFraction，LVEF），节段性室壁运动异常。常规超声图像质量差者，或图像清晰但需精确测量一系列射血分数（如化疗时监测心功效）者，均可使用造影剂改善心内膜边界显像，增加左室容积测量的精确性，减少变异性。（2）精确观察心脏病理解剖构造，如心室、心房和大血管病变，特别是位于心尖部的病变，常规超声可因近场伪像或图像缩短的影响显示不清，超声造影增强可明显改善图像分辨率，常可用于诊疗心尖肥厚型心肌病、左室心肌致密化不全、左室血栓和心腔内占位、心尖部真假室壁瘤、以及心内膜纤维化和应激性心肌病等罕见心尖部异常，较常规超声可使左室血栓检出率提高1倍。（3）用于急性胸痛的诊疗，能明显提高新发的节段性室壁运动异常的检出率，同时应用极低MI成像，可评定心肌灌注而丰富诊疗和预测信息。造影剂成分过敏、伴右向左分流、重度肺高压（肺动脉压＞90mmHg，1mmHg＝0.133kPa）、未受控制的高血压、急性呼吸窘迫综合征（AcuteRespiratoryDistressSyndrome，ARDS）是超声声学造影的禁忌症，同时，因其安全性和有效性尚未在妊娠期、哺乳期妇女和18岁下列儿科患者中验证，而禁用于上述人群。对冠心病、心力衰竭和血流动力学不稳定患者的禁忌（如：过去7d内有急性冠脉综合征、静息状态出现典型心绞痛、心脏症状明显恶化；严重心律失常；血流动力学紊乱和急性心力衰竭；心功效Ⅲ/Ⅳ级心力衰竭）为需谨慎看待的状况，需认真评定风险－受益比后，在亲密监测下实施心脏超声造影增强检查，并于检查结束后观察30min。另外，在感染性心内膜炎急性期、人工瓣、败血症、高凝状态、近期栓塞、终末期肾病、终末期肝病人群中使用造影剂维亦需谨慎。超声造影剂的副作用普通都是罕见和轻微的，最常见的不良反映是头痛、注射部位疼痛、青肿、灼热和感觉异常等反映。严重的心肺反映和过敏反映极少发生。且多数严重反映在造影剂使用30min内发生。给药前，心肺复苏人员和设备必须准备就绪，需关注并早期识别过敏反映，必要时启动应急反映方案。临床应用（一）在心血管疾病诊疗中的应用1．炎症血管内皮炎症反映普遍存在于动脉粥样硬化、高血压及心力衰竭等心血管疾病中，其本质的细胞学行为是炎症细胞粘附于血管内皮并穿越管壁，向炎症部位趋化聚集。超声微泡能够在声学特性保持不变的状况下被激活的单核-巨噬细胞和中性粒细胞粘附并吞噬，实现炎症部位的被动靶向显像。且将磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）结合于脂质微泡壳上，可增强吞噬细胞的吞噬能力，放大补体激活的粘附作用，增强炎症靶点的显像。主动性靶向显像可运用受损内皮所体现的各类粘附分子实现疾病诊疗和病情评定，有助于判断动脉粥样硬化斑块的稳定性，为危险分层及预后评定提供根据。动脉粥样硬化超声靶向显影的意义在于能改善超声图像质量，提高诊疗敏感性，从而能早期发现动脉粥样硬化病变，同时可通过对超声靶向显影回声增强的程度来判断动脉粥样硬化斑块的负荷状况及严重程度，还能够检测粥样硬化斑块与否稳定，预测血管急性事件的发生等。2．血栓血栓形成部分因素有赖于血小板的聚集，血栓表面含有高浓度的血小板GPⅡb/Ⅲa受体，该受体与纤维蛋白原等的结合是多个血小板激动剂造成血小板凝集的共同途径。以GPⅡb/Ⅲa受体、纤维蛋白原作为靶点构建靶向微泡，通过靶向作用于血栓病变构成成分，使微泡富集于血栓部位可实现对血栓的靶向显影。亦能够血小板GPⅡb/Ⅲa受体克制剂阿昔单抗（abciximab）为配体制备靶向超声微泡，还可提高溶栓疗效。3．新生血管是指在机体生长发育过程中或创伤修复、缺血缺氧和炎症等状况下，原有微血管内皮细胞（Endothelialcell，EC）通过生芽、迁移、增殖与基质重塑等形成新毛细血管的过程。血管内皮生长因子（VascularEndotheliumGrowthFactor，VEGF）与其受体（VascularEndothelialGrowthFactorReceptor，VEGFR）结合后才干发挥增进微血管内皮细胞生长的功效，运用靶向于VEGF、VEGFR-2的靶向超声微泡可实现新生血管显像。4．冠心病造影剂也从有创的冠状动脉直接注射发展到无创的由外周静脉注射。对急性心肌梗死心肌灌注的估价及定量，冠心病的检测与评价等已成为心肌声学造影研究的热点及发展方向，可用于:①评价心肌微循环;②检测心肌梗死的心肌梗死区及冠心病的心肌缺血区;③理解冠心病或心肌梗死的侧枝循环与否建立;④与负荷实验并用鉴别无功效心肌节段的心肌与否存活;⑤测定冠脉血流储藏等。总之，心肌声学造影对于心肌灌注状态、心肌储藏状态、存活心肌的检出和顿抑或冬眠心肌的鉴别、预后判断和血运重建术适应证的决策等都有重要的意义。（1）检测存活心肌微血管构造的完整性是心肌存活性的标志，MCE造影剂的直径很小（<6μm），能够精确预计侧支循环和完整的微血管构造。经皮冠状动脉腔内血管成形术（Percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty，PTCA）、溶栓治疗的目的是获得梗死有关血管的再通，但大概有四分之一急性心肌梗死的病人，梗死有关血管再通后，组织灌注体现为无复流或低复流，这表明心肌微血管的完整性受损，局部存在严重的心肌坏死。而局部室壁运动异常但心肌灌注正常者，提示心肌没有坏死，可用于评价存活心肌。尽管再灌注后，对于不同程度的心肌灌注，室壁运动积分无明显差别，但1个月后室壁运动积分的改善与当时的心肌灌注程度呈正有关。并且存在无复流或低复流者，显示与梗死后不良的左室重构有关。随着超声显像技术的不停开发应用，MCE已从二维成像迈向三维空间成像，在一次弹丸式注射造影剂后能立刻获取整体心肌造影三维资料库，而后再联机或脱机对数据库进行分析解决，可实时采集整个心脏的全容积数据库，并根据容积数据将感爱好区域切割成多个参考平面，从任意切面、任意角度观察左心室各个节段的造影效果，拟定有无灌注缺损区及其范畴，并可同时观察整体室壁运动，三维空间成像可弥补冠脉的局限性，除能同时观察冠心病患者心肌灌注、心肌存活率、室壁运动协调性等，对心功效等预后的判断更含有独特的优势外，三维空间成像还可觉得老年及肝肾功效不全的冠心病患者提供更加安全可靠确实诊办法。（2）心肌缺血再灌注损伤心肌缺血再灌注（Ischemia-reperfusion，I-R）在改善心肌血供的同时，还可加重单纯心肌缺血所造成的损伤。在心肌缺血后的再灌注过程中，激活白细胞对缺血心肌的浸润可引发部分心肌细胞的凋亡、坏死甚至出现微循环无复流现象。将P－选择素偶联的靶向超声微泡行心肌声学造影，成果显示大量的靶向脂质微泡聚集于心肌损伤发生部位，而非损难过肌组和非靶向超声造影剂组几乎没有脂质微泡的聚集，为临床判断心肌损伤提供了一种新的办法。（3）心脏移植急性排斥反映急性排斥反映是造成心脏移植受者死亡的重要因素。现在，公认的诊疗心脏移植急性排斥反映的“金原则”是心内膜心肌活检，它也是评价免疫克制剂对心脏移植受者治疗效果的最有效指标。然而，心内膜心肌活检为一项有创的检查，可造成心脏破裂、死亡，并受取材位点的限制，可能出现假阴性成果。靶向超声造影剂联合心肌声学造影技术可定量评定急性排斥反映的状况和程度。亲白细胞性靶向微泡和抗ICAM-1抗体靶向脂质微泡，联合心肌声学造影能从细胞和分子水平阐明心脏移植后急性排斥反映的病理、代谢变化的某些影像学特性，从而为心脏移植后急性排斥反映的诊疗和免疫克制药对心脏移植受者疗效的评价提供了新办法。（二）在心血管疾病治疗中的应用现在有研究认为，携带药品或基因的微泡类超声造影剂达成特定组织时，运用高机械指数的超声照射使微泡破裂，在特定组织从微泡内释放出药品或治疗基因，从而达成对病变部位的靶向治疗目的。另外，在超声照射引发微泡破裂的同时，其随着产生的冲击波可造成特定部位的毛细血管和细胞膜的通透性增加，使得药品或治疗基因更容易进入病变组织和细胞内，增强了治疗效果。1．抗血栓治疗血管内血栓的治疗办法重要涉及药品治疗、外科手术摘除血栓及介入治疗等。但这些治疗办法都存在一定的局限性，外科手术和介入治疗血栓需要专门的仪器和技术纯熟的医务人员