制剂工艺验证实例

生产工艺验证对生产工艺过程进行验证是十分重要的,为确保产品质量的均一性和有效性，在产品开发阶段要筛选合理的处方和工艺，然后进行工艺验证，并通过稳定性实验获得必要的技术数据，以确认工艺处方的可靠性和重现性。众所周知，小试和中试成功后，在投入常规生产时出现多个问题，甚至无法生产的事例屡见不鲜，起因素即是在开发阶段没有进行必要的工艺验证。当处方和工艺经同意注册后，在同意的工艺投入某一生产线进行常规生产前，也需要进行工艺验证。另外，任何影响产品质量因素的变化，如供应商的变更、设备型号变更以及工艺条件的变更都应进行再验证。验证方案的编、审批、实施，验证成果的汇总、报告、评价是十分重要的，验证文献应由各有关主管审核、同意。一、产品拟定处方和工艺前的预实验（一）、实验方案的设计在新的制剂产品开发过程中，首先要设计实验方案，对制剂的处方进行筛选并同时对生产采用的工艺进行探索，普通需考虑下述因素：=1\*GB3①主药（活性成分）的理化性状；=2\*GB3②根据惯用量拟选择的含量规格达成片剂、胶囊剂项下各项质量规定拟设计的片重（胶囊重）；=3\*GB3③选择的片剂形状、素片或包衣片包衣材料及溶剂、直径或胶囊型号、色泽和透明与否等等；=4\*GB3④拟选择辅料的构成、比例，特别是崩解剂和黏合剂的选择；=5\*GB3⑤采用工艺路线以及工艺路线对生产质量和稳定性的可能影响等。（二）、实验小结在完毕预实验后应写出实验小结供申报批次确认。二、新产品处方、工艺确实认和核心工序的验证=1\*GB3①根据预实验小结，在初步完毕处方筛选和确认工艺路线后进行3～5个试制批次供临床申报，持续成功批次不少于3批。使用的质量原则分析办法需要经验证拟定。=2\*GB3②在试制过程中对核心工序进行必要的验证，如对混合均匀度进行考察方便拟定混合时间和转速、小丸装囊工序的磨损状况等等。作为申报生产中试批次的根据。=3\*GB3③按照中国药典规定，通过不少于3各月加速稳定性实验和室温条件下的留样考察实验写出总结报告作为生产处方、工艺条件合理与否的技术支持数据。=4\*GB3④申报生产的中试批次按中国药典规定数量应在10000～0片（粒）间，并尽量使用和大生产设备相似或近似的中试设备。此阶段需根据临床试制用MO、MD对工艺参数进行确认和调节，持续成功批次应不少于3批。生产申报的批次是对临床申报批次工艺处方的进一步确认和考察，并为大生产工艺验证提供基础资料和数据，涉及供工艺验证用的MO、MD、供应商名称、质量原则等等。=5\*GB3⑤小试或中试用设备确实认应参考设备验证项下进行。三、产品工艺验证新产品的工艺验证普通可和产品从中试向大生产移交相结合，如果设备为新，亦可根据产品的具体状况将设备的PQ与本工序的工艺验证结合在一起进行，以减少人力资源和物力资源的耗费。验证草案的拟定和同意本草案应由熟悉、主管本品种的工艺人员起草，经有关部门主管审核、同意后即可成为产品工艺验证方案，进行具体实施。为便于管理，可分类、编号方便于存档待查。（二）产品工艺验证方案的重要内容下列结合×××包衣片对产品工艺验证方案的重要内容进行介绍。1、目的具体描述产品工艺验证环节和规定，确保设定工艺在现有设备条件下能够生产出质量稳定、符合质量原则的产品。2、范畴本次验证涉及3个批次×××包衣片，每批315kg，折合100×104片，片剂外观为白色椭圆形片，片面带有公司缩写标志和含量规格，采用重要设备请详见设备/系统描述，按照《规范》规定提供验证用的MO、MD持续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监测，按经验证的质量原则、分析办法进行测定。验证完毕，根据实际状况对MD有关参数进行确认和必要的调节。3、缩写和定义MO：生产卡MD：生产操作规程（批统计）PKD：包装操作规程LOD：干燥失重N：牛顿RSD：相对原则偏差ChP：中华人民共和国药典rpm：每分钟转速4、验证小组职责分工（表4-79）表4-79职责分工所在部门姓名职责范畴制造部×××起草验证草案和验证报告，负责小组协调产品试制部×××工艺验证的技术支持维修部×××仪器、仪表的预先校准，确保设备正常运转QA×××制订取样计划，安排开批及取样AC×××样品的分析和数据统计验证部×××起草验证方案草案，对验证各步审核指导5、产品处方按处方列出每片、每千片所用主药（活性成分）、辅料、包衣材料的用量或比例（%）。素片或包衣片应标明每片的理论重量。6、工艺介绍主料及辅料按MD规定进行粉碎或过筛后进行备料，使用混合制粒机湿法制粒，湿制粒在流化干燥机中干燥，干颗粒整顿后加入干掺崩解剂和润滑剂在专用混合桶中总混合，用告诉旋转式压片机压片，在薄膜包衣锅中包衣，在Uhlman包装线上进行铝塑包装。7、设备/系统描述=1\*GB3①备料工序：粉碎/过筛/备料（表4-80）表4-80备料工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）粉碎机过筛机=2\*GB3②颗粒工序：制粒/干燥/整粒/总混合（表4-81）表4-81颗粒工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）混合制粒机沸腾干燥机整粒机/筛网混合桶/架=3\*GB3③压片工序（表4-82）。表4-82压片工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）高速压片机金属检测器除尘器=4\*GB3④如为胶囊剂，装囊工序举例如表4-83表4-83装囊工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）MG2装囊机囊重检测器金属检测器=5\*GB3⑤包衣工序如表4-84。表4-84包衣工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）薄膜包衣锅喷射系统溶解罐=6\*GB3⑥包装工序如表4-85。表4-85包装工序设备名称型号设备编号IQ/OQ状态（文献号）包装线放单机=1\*GB3①装箱机=1\*GB3①=1\*GB3①部分包装线涉及叠放单和装箱，但大多数工厂是单机。8、工艺流程图请参考片剂、胶囊剂生产工艺流程图4-80及图4-81，具体品种，具体制订流程图。有条件时，可标上重要设备图及重要参数则会更加直观，便于各有关人员配合工作。9、工艺考察计划和验证合格原则(1)对原辅料进行备料前监控质量管理部门需对原辅料逐个进行检（化）验，合格后方可放行，验证小组有关人员须复核化验报告单（表4-86），涉及供应商、包装状况、使用期…………表4-86化验报告单原辅料名称质量原则化验成果（附QC报告单）其它检查人/日期ABCD原辅料名称质量原则化验成果（附QC报告单）其它检查人/日期EF（2）备料重要对粉碎机粉碎效果的考察。=1\*GB3①实验条件的设计：速度、筛目大小及型号、刀的方向，每次最少取5个样品。=2\*GB3②评定项目：粒度及粒度分布、松密度。=3\*GB3③按MD规定条件粉碎，质量应符合规定。（3）制粒=1\*GB3①实验条件的设计：搅拌条件及时间、干燥温度及时间、结合剂浓度及用量每次最少取5个样品。=2\*GB3②评定项目：水分、筛目分析、松密度。=3\*GB3③按MD规定参数制粒，质量应符合规定，如需调节，需作好统计。（4）总混合=1\*GB3①实验条件的设计：如某产品规定混合时间为10min，验证时间可设为5min、10min、15min，必要时再设20min。每次根据设备状况设立5～10个点。=2\*GB3②评定项目：含量、均匀度、水分。=3\*GB3③检查粒度分析、松密度，不同颜色组分的产品须检查色泽均匀度。验证10min混合时间是合理的。如需调节，需提出数据作为变更的根据。（5）压片=1\*GB3①实验条件的设计：拟定适宜的转速、压力后，根据压片时间设定每15min取样一次，直至300min。如批量较大，亦可减少半途取样频率，直至本批结束，但结束前的15min须取样一次，方便对照。=2\*GB3②评定项目：外观、片重差别、硬度、溶出度、含量。检查厚度、脆碎度按MD参数压片适应包衣规定并符合中控质量原则。（6）包衣=1\*GB3①实验条件的设计：锅速、进风/排风温度、喷射速度、喷雾粒度、直径、包衣液浓度、用量，每次取5～10个样品。=2\*GB3②评定项目：外观、片重、片重差别、溶出度（崩解度）。按MD规定参数包衣，应符合质量原则规定。（7）装囊=1\*GB3①实验条件的设计：拟定适宜的转速后，根据装囊时间设定每15min取样一次，直至300min。如批量较大，亦可减少半途取样频率，宜至本批结束，但结束前的15min，须取样一次，方便对照。=2\*GB3②评定项目：外观、囊重、囊重差别、溶出度（或释放速度）、含量。=3\*GB3③按MD规定参数装囊，应符合中控质量原则规定。注：“（7）”供胶囊剂参考。（8）热和包装=1\*GB3①实验条件的设计：运行速度、热封温度参数、热材压力（或热合轴间隙）设定每15min取样一次，直至300min。=2\*GB3②评定项目：外观、渗漏实验。=3\*GB3③按包装操作规程（PackagingDirection，PKD）操作，质量应符合有关SOP规定。具体接受原则应根据产品质量原则、中控原则判断。样品中允许的相对原则偏差（即变异系数）根据品种和项目而定，如含量的相对原则偏差（即RSD值）普通为2%，但含量大小不同亦可酌情变动。目的是确保产品质量的安全可靠。10、取样计划和统计取样计划=1\*GB3①取样时间；=2\*GB3②取样点；=3\*GB3③取样量；=4\*GB3④取样容器；=5\*GB3⑤取样编号。设计取样统计表格举例如表4-87，供参考。表4-87×××制药厂工艺验证取样统计×××包衣片生产工艺验证规格：30mg验证编号：V002版本号：第一版总××页第××页样品编号：数据S4/1-S4/10（总混合工序）批号样品编号取样量取样人/日期备注S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10总计S4/1S4/2S4/3S4/4S4/5S4/6S4/7S4/8S4/9S4/10总计11、有关文献（1）生产操作规程（草案）及附表（2）包装操作规程（草案）（3）产品质量原则及分析办法（4）产品中控质量原则及分析办法（5）有关的SOP，如片剂外观检查接受原则（6）中国药典12、验证报告根据本方案进行验证，在验证活动完毕后整顿收集有关数据，提出总结报告。表达验证活动符合验证方案中各项规定。13、结论及同意根据验证报告和数据由有关人员进行认真审视，作出结论，报有关部门主管同意，至此，验证活动即告完毕，验证报告、结论和建议均获同意。14、附录（1）数据、漏项及偏差项一栏表（2）个阶段化验报告（3）稳定性实验数据（三）考察内容及成果1、设备本次验证所用设备以及设备的验证状况（参考本节一、（二）7．加以填写）。2、测试监控和取样统计参考本节一、（二）10．填写后附上。3、验证报告（1）原辅料（表4-88）表4-88原辅料来源及批号统计货号名称QC批号供应商批号生产厂商1017A00100001×××××-01GSK-worthingB0011××××××XXCo.,LtdC0018×××××SW-LtdD01040016××××××-CColorconE0103××××MCCo.,LtdF01050003×××××××HALCo.（2）生产操作规程（以××薄膜包衣片为例）逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重观性及提出对有关参数的必要的调节。生产验证成果以下。=1\*GB3①备料工序：核心点是主料采用××粉碎机快速刀背朝前，80目筛网粉碎，平均粒径应在44～55µm之间，粒度分布为不不大于100µm的不得超出10%，经考察符合规定。=2\*GB3②制粒工序参数对比（表4-89）表4-89制粒工序参数对比项目参数A批B批C批纯水用量/%13131313排风温度/℃40394040进风温度/℃70707171干燥时间/min40±5424041颗粒水分0.5%～0.15%1.4%1.1%1.2%松密度/g·ml-10.550～0.5580.5550.5540.555筛目分析=1\*GB3①=1\*GB3①筛目分析请参见附图（略）成果：经考察符合规定。=3\*GB3③总混合参数对比：根据验证成果选择10min混合时间（表4-90）。表4-90总混合参数对比项目参数A批B批C批混合时间/min10含量/%RSD＜21.51.21.4水分/%0.8～1.8符合规定符合规定符合规定注：总混合取样点，请参见附表（略）。成果：经考察符合规定。=4\*GB3④压片工序参数对比参见表4-91。表4-91压片工序参数对比项目参数A批B批C批片重差别315mg±3%306～324mg310～320310～318mg308～320mg硬度/N70～13080～9882～10185～105厚度/mm3.34～3.903.58～3.683.60～3.683.57～3.66含量/%RSD＜2.51.82.21.9溶出度/%≥80符合规定符合规定符合规定外观按SOP外观检查原则脆碎度/%＜0.8初：0.0中：0.1末：0.10.10.00.10.00.00.0=1\*GB3①片重差别为中控原则。=2\*GB3②脆碎度测初、中、末3次。压片取样点，请参见附表（略）。成果：经考察符合规定。=5\*GB3⑤包衣工序参数对比：按MD规定装置喷枪和喷嘴后考察4-92所列参数。表4-92包衣工序参数对比项目参数A批B批C批锅速/r·min-13～6起始为5～6起始为5～6起始为5～6排风温度/℃50～6052～5851～5753～59进风温度/℃80～9080～8582～8682～87压差/Pa-98～-196-98-98-98喷射速度/ml·min-1110～180150150150片重差别318±4%305～331mg符合规定符合规定符合规定溶出度/%≥80符合规定符合规定符合规定=1\*GB3①片重差别的内控原则。包衣片取样点请参见附表（略）。成果：经考察符合规定。=6\*GB3⑥包装工序参数对比（表4-93）：×××薄膜包衣片为PVC/Al气泡眼包装，每板10粒，每盒1板，每箱200盒。表4-93包装工序参数对比项目参数A批B批C批微生物检查/个·g-1杂菌＜1000霉菌＜100符合规定符合规定符合规定外观按SOP原则检查符合规定符合规定符合规定渗漏实验按SOP原则检查符合规定符合规定符合规定表4-93中渗漏实验办法及判断办法以下。每次取6板（6袋），包装好的产品放入渗漏检测中，在0.08Mpa的真空压力下，30s解除真空压力，检查有无渗漏。6板全部通过为合格。如有1板（袋）渗漏应查明因素后再检查6板。12板（袋）中不得超出1板（袋）以上渗漏，即为符合规定。某些产品可在0.05Mpa真空压力下，60s测定，亦可将6板（盒）浸入有色液体中，5min后检查有无渗漏。本办法的制订，可根据具体品种、热合形式和稳定性实验成果来拟定。目的是能确保该产品的质量在运输及贮存使用期内符合规定。成果：经考察符合规定。附：严正