围产期心肌病

围产期心肌病1、围产期心肌病定义及诊断标准妊娠期间发生的心力衰竭在1937年首次被认识并被归类于心肌病。1971年Demakis等将其命名为围产期心肌病。2000年美国国家心肺血液及罕见疾病研究院将该病定义为：妊娠最后1个月或产后5个月内出现的心力衰竭，超声心动图示左室射血分数（LVEF）<45%和（或）左室缩短分数<30%，妊娠最后1个月之前未发现心脏疾病并排除其他可引起心力衰竭的疾病。此后临床上一直沿用此定义作为诊断标准。近期一项对照硏究显示，23例患者于妊娠后17〜36周出现左室收缩功能减低及心力衰竭，其临床特征、转归及预后均与传统定义的围产期心肌病患者差异无统计学意义，表明本病不仅出现于妊娠最后1个月，还可发生于妊娠中晚期。为此，2010年欧洲心脏病学会心力衰竭工作组将本病重新定义为：妊娠晚期或产后数月内出现的特发性心肌病，以左室收缩功能减低并引起心力衰竭为主要表现，LVEFV45%伴或不伴左室扩张，需除外其他可引起心力衰竭的疾病。2、流行病学围产期心肌病的流行病学资料来自于一些小规模、单中心的病例研究，其发生率为（18〜333）/10万次妊娠，发生率与人种相关，海地、非洲及非裔美国人中该病的发生率较高。3、发病机制该病的发病机制目前尚不明确，有几种假说。炎症围产期心肌病患者行心肌活检可见心肌炎样的组织学改变，其发生率在不同研究中的结果差异较大，为9%〜78%。该病患者血清Y-干扰素，C-反应蛋白(CRP)白介素-6(IL-6)和组织坏死因子-a(TNF-a)显著升高。有硏究显示，CRP与本病患者的左室舒张末及收缩末内径显著正相关，而与LVEF呈负相关。病毒感染一项小规模临床研究发现，在围产期心肌病患者的心肌病检标本中可检出亲心性病毒基因线，但病毒的检出率在患者组和健康产后妇女组间并无显著差异，且2/3的患者存在心肌炎症反应但未检出病毒，因此目前对于病毒感染在围产期心肌病中的意义尚不明确。自身免疫Ansari等提出，胎儿细胞微嵌合可能触发了母体的异常自身免疫反应。在一些围产期心肌病的患者中也检出了多种针对不同心肌抗原的自身抗体。一项大规模多中心临床研究比较了围产期心肌病、特发性扩张性心肌病及正常对照组间免疫球蛋白G(IgG)谱的差异，结果显示，在围产期心肌病组中，IgG的所有亚型均显著升高，而特发性扩张性心肌病组中的IgG仅部分亚型升高。对于自身免疫是否参与了围产期心肌病的发生，抑或仅仅只是心脏损伤的结果，尚须进一步研究明确。氧化应激及泌乳素按期研究发现，围产期心肌病的发生与氧化应激、泌乳素裂解蛋白酶－组织蛋白酶D(cathepsinD)及泌乳素密切相关。动物试验显示，敲除大鼠心肌细胞中的转录信号转导子与激活子-3(STAT-3)可使STAT-3的表达下降，增强氧化应激反应，激活组织蛋白酶D。组织蛋白酶D可使32u的泌乳素裂解为16u的泌乳素片段，该片段可抑制内皮细胞增生，破坏毛细血管，促进血管收缩，抑制心肌细胞功能，促进细胞凋亡等。敲除STAT-3基因的大鼠可发生围产期心肌病，对上述基因敲除大鼠，给予多巴胺D2受体激动剂—溴隐亭，可抑制泌乳素的分泌，阻止围产期心肌病的发生。人体试验也发现，围产期心肌病患者心肌中STAT-3的浓度显著降低。在围产期心肌病急性期，患者血清中氧化应激的标志物—氧化的低密度脂蛋白显著升高，活化的组织蛋白酶D、泌乳素及16u的泌乳素片段也显著升高。4、基因学围产期心肌病普被归类于非贵伟性扩张性心肌病，但按期部分个案报道显示，围产期心肌病存在家族聚集性，部分患者的母亲或姐妹也诊断为围产期心肌病。Morales等对来自520个家庭的110个患有非缺血性扩张性心肌病的女性患者进行筛查，发现有45例患者符合围产期心肌病的诊断，其中19例存在与扩张性心肌病相关的异常基因。上述研究表明，一部分围产期心肌病可能为基因异常所致，但也不排除部分患者本身即为家族性扩张性心肌病，只是首次于妊娠期发现并诊断。5、围产期心肌病相关的危险因素多产、多胎妊娠、高龄产妇、长时间使用缩宫素是发生围产期心肌病的危险因素。另有研究显示，非洲裔及高血压也与该病有显著相关性，但不除外二者仅为伴发疾病。此外，吸烟、营养不良、可卡因滥用、低社会经济地位、肥胖等也被认为与该病相关，但需大规模临床研究进一步证实。6、临床表现可于妊娠晚期或产后数月出现呼吸困难、乏力和外周水肿等心力衰竭相关症状，偶可见恶性心律失常或心源性猝死。由于妊娠期及产褥期的患者牌高凝状态，可出现血栓栓塞如肺栓塞、脑栓塞等相关症状。由于该病证状常与正常妊娠状态相似，县发生率较低，临床上常易漏诊。对于妊娠晚期或产后出现上述症状的患者应高度警惕此病，争取早期诊断，减少并发症的发生，改善患者预后。7、诊断对心力衰竭发生于妊娠晚期或产后数月内的患者，如经超声心动图证实左室收缩功能减低，应考虑围产期心肌病的诊断。但本病的诊断为除外性。尚需进一步检查除外其他可引起心力衰竭的疾病。心脏核磁近年来的应用日趋广泛。钆延迟扫描显像可见心肌坏死或纤维化病灶局部强化。关于心脏增强核磁在围产期心肌病中的诊断意义尚不明确，目前仅有少数个案报道。部分研究显示，本病急性期行钆延迟扫描可于左室室壁见强化信号，提示局部心肌炎症水肿，慢性期也可见心肌局灶强化，提示坏死及瘢痕形成。孕期行心脏核磁虽然较安全，但造影剂钆可透过胎盘，因此妊娠期应避免进行钆增强显像。8、治疗围产期心肌病的治疗与其他病因引起的心力衰竭的治疗大致相同，治疗选择主要依据患者的临床证状及心力衰竭严重程度。常用的心力衰竭治疗药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素口受体拮抗剂（acei/arb）、B-受体阻滞剂、醛固酮、地高辛、血管扩张剂、利尿剂及正性肌力药物。但本病的特殊性在于患者处于妊娠或哺乳期，药物的选择应注意避免影响胎儿或婴儿的发育。关于常用心力衰竭治疗药物是否可安全用于妊娠的试验证据多来自于动物试验或小规模人体研究。对于妊娠期患者，利尿剂可减少胎盘血流量，妊娠期应慎用。acei/arb对胎儿肾功能有不良影响，禁用于妊娠期。长期使用卜受体阻滞剂可引起胎儿心动过缓、低出生体重，但短期使用相对安全。地高辛用于孕期相对安全，但应加强监测，避免过量。对于产后期非哺乳患者，所有心力衰竭药物均可使用，哺乳者则禁用AcEi/ARB。围产期心肌病患者处于高凝状态，特别是在妊娠期及产后6〜8周内，较易发生血栓栓塞，因此对于LVEFV35%的患者应持续抗凝。抗凝药物选择方面，肝素及低分子肝素均不能通过胎盘，可安全用于妊娠期。华法林对胎儿有致畸作用，禁用于妊娠期。肝素或华法林不进入乳汁，均可用于哺乳期。心源性休克者可采用主动脉内球囊反搏或体外循环膜氧合器进行临时循环支持。对于经最佳药物治疗后临床情况仍持续恶化的重度心力衰竭患者，可考虑植入左心室辅助装置。由于多数患者的左室收缩功能或于6个月内恢复，左心室辅助装置可作为恢复前的过渡治疗，而对于左室功能始终未能恢复者则可作为心脏移植前的桥接治疗。本病患者很少需要心脏移植，对于最佳药物及机械循环支持治疗无效者可考虑行心脏移植。Amos等对15例心功能恢复正常的围产期心肌病患者进行观察，停用ACEI或卜受体阻带剂，随访29个月后并未发现心功能恶化。但由于缺乏大规模前瞻性研究证据，对于心功能恢复者是否可以停用心力衰竭治疗药物尚怃统一意见。对于本病患者，标准的抗心力音响效果药物治疗应至少维持12个月，对6〜12个月内心功能仍未恢复患者，应考虑终身药物治疗。对于妊娠期患者，分娩方式和时机的选择取决于患者的临床状态。对于血流动力学不稳定的患者应及时终止妊娠。对于临床情况稳定者，建议自然经阴道分娩，不稳定者则应选择剖由于16ku的泌乳素片段可能参与了本病的发生与发展，对于产后期患者，应建议避免哺乳。试验性治疗的研究：免疫球蛋白：在6例围产期心肌病患者中试用免疫球蛋白治疗，结果显示，免疫球蛋白治疗可显著改善患者的LVEF，但需进一步硏究证实该结果。已酮可可碱：一项前瞻性对照研究显示，对于已经接受最佳药物治疗的围产期心肌患者，给予TNF-a抑制剂一已酮可可碱，可显著患者的LVEF、改善心力衰竭症状、降低心功能分级、降低病死率。虽然这一结果支持已酮可可碱对围产期心肌病患者的治疗获益，但目前尚缺乏大规模试验证据，对于该药在妊娠及哺乳期的安全性也还不明确。溴隐亭：2010年发表了一项验证溴隐亭治疗围产期心肌病有效性的可行性试验。该试验选择20例LVEF重度减低的围产期心肌病患者，随机分为2组，2组均接受标准抗心力衰竭治疗，其中1组在标准治疗的基础上加用溴隐亭治疗8周。随访6个月后发现，溴隐亭治疗组患者的LVEF显著改善（27%〜58%）,显著高于标准心力衰竭治疗组（58%对36%）,溴隐亭治疗组终点事件（死亡、纽约心功能分级皿/IV级、LVEFV35%）的发生率显著低于标准心力衰竭治疗组（10%比80%,p=0.006）。该硏究提示溴隐亭治疗可改善围产期心肌病患者的预后，但仍需大规模临床研究进一步证实。9、预后多数围产期心肌病患者的心力衰竭可有不同程度的改善，预后好于非缺血性心肌病或扩张性心肌病。现有研究报道的病死率在1.4%〜30.0%之间。不同硏究报道，经常规抗心力衰竭治疗后，左室收缩功能恢复正常的发生率在23%〜78%之间，左室收缩功能的恢复多发生于治疗后6个月内。影响预后的因素：研究显示，非洲裔、哺乳、产后晚期起病、延迟诊断、血清肌钙蛋白升高、血浆BN