药物分子设计

药物分子设计一、前言1、药物设计:包括药物分子设计、剂型设计（如剂型【口服、注射、皮肤等】、给药途径【是否经胃肠道】、处方组成、单元剂量等）与剂量设计（如用药剂量、频率和疗程等）。2、药物分子设计：是以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（newchemicalentity,NCE）。3、药物分子设计的四个阶段（1）生物靶点的选择（…药理学的必要准备）

※靶点的选择是新药的起点。（2）检测系统的确定（…药理学的必要准备）

※建立生物模型，在体内或体外、定性或定量地反映药物对所选靶点的作用方式和程度。（3）先导化合物的发现（…药物化学的主要任务）

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先导化合物：指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。※先导化合物的来源：

天然产物、化学合成物、生物合成物。※先导化合物的发现：

搜集和制备所设计的化合物→开展活性筛选→

确定苗头化合物（达到所设定活性指标者）→不同模型评价（提高活性强度标准）→考虑知识产权等多种因素→筛出先导化合物（4）优化先导化合物（…药物化学的主要任务）

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先导化合物一般不能直接成为药物（可能是因为活性太小、或选择性不高、或药代动力学性质不适宜、或有较强的毒副作用、或存在化学上/代谢上的不稳定性等）。

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优化先导化合物就是对先导化合物的结构进行化学改造和修饰，以优化其物理化学性质和生物学活性，从而找到先导化合物系列衍生物中的最佳化合物，得到符合治疗要求的新药。

二、药物分子设计的经典原理和方法（一）相似性原理1、类似物：分子结构相似的化合物。※分子结构的相似性：指分子相对分子质量、分子式、功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象和分子力场等具有相似性。※类似物常具有相同/相似的药效基团和/或结构骨架（未必有相似的生物活性！）。2、相似性原理在药物分子设计中占突出位置，应用最广泛。3、先导化合物的优化途径：※制备一系列化合物（依据相似性原理）→评价其活性和吸收→建立结构与活性关系（structure-activityrelation，SAR）。

※构效分析→揭示化合物作用机理→指导设计合成→提高优化效率。他克林（Tacrine，9-氨基吖啶）—第1个用来对症治疗阿尔茨海默病（AD）的药物，属胆碱酯酶抑制剂药。已合成12种他克林之6-，7-不同取代基类似物，取代基为X、-CH3、-NO2、-OCH3、-NH2等。结论：6-取代他克林对活性有利，7-取代他克林对活性不利。举例4、类似物设计目的：获得比先导化合物具更好疗效、更小/少毒副作用、更易于合成的新药。5、类似物设计的结果：（1）药效保持或更好（2）药效减小或消失（3）毒副作用减少/小（4）毒副作用减多/大（5）新的药效。（二）生物电子等排原理1、概念：是将化合物结构中的某些原子或基团，用外层电子总数相等或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、化学反应性和氢键形成能力等方面存在相似性的其他原子或基团进行替换，从而产生新化合物的方法。例如：-F原子∽-H原子-CF3

∽-CH3喹唑啉类杀菌剂例如：艾格福公司开发的含三唑基团的杀菌剂

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生物电子等排变换的结果：（1）药效强度发生变化。（2）药效发生翻转，或由激动作用变为拮抗作用，或由拮抗作用变为激动作用。（3）对药代动力学性质起重要调节作用。2、一价电子等排体

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主要包括：H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CH3、SH等

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一价原子或基团处在分子的末端，是应用较多的变换（可引起分子的理化性质与生物学性质发生较大的变化），但彼此存在较大差异性。例如：F原子与OH、NH2都是氢键的接受体，而OH、NH2也是氢键的给予体；-NH2有碱性，在体内可被质子化，形成带正电荷的铵盐；-CH3除有亲脂性外，上述性质皆不存在。（1）氟原子与氢原子的变换※H原子被F原子取代是药物中常见的一价电子等排现象。※因C-F键比C-H键牢固，引入氟原子后，可增加药物的代谢稳定性。例如：因氟与氢的原子半径相近，5-氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶相当，所以5-氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶。尿嘧啶5-氟尿嘧啶（2）羟基-氨基-巯基的变换例1叶酸分子中4-OH用-NH2替代得氨基喋呤，后者与二氢叶酸还原酶的亲和力比叶酸强10000-50000倍。

例2甲氨喋呤（MTX）不仅能强效抑制二氢叶酸还原酶，还可抑制胸腺合成酶。叶酸氨基蝶呤甲氨蝶呤（3）羟基与甲磺酰氨基的变换※酚羟基具弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，且两者都可形成氢键。例如

异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特瑞醇与索他洛尔。※索特瑞醇与索他洛尔口服吸收迅速、生物利用度高、毒性小，作用时间延长（两者均用于抗心律失常和抗高血压）。异丙肾上腺素索他洛尔索特瑞醇（4）磺酰氨基与羧基的替换※对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分，而叶酸则是细菌生长所必需的物质。例1磺胺类药物因其磺酰氨基与羧基相似，能与对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗。例2四氮唑基代替羧基，因疏水性增加及立体效应，提高了对受体的拮抗作用。如用噁二唑酮置换羧基，活性提高更加明显。CompIC50（nmol/L）水溶解度（mg/mL）

16.064.7021.023.7430.2660.41..（5）酯基的电子等排体※酯基作为药效团常以五元或六元杂环代替，以提高药物的代谢稳定性（肝脏、血液或细胞中存在酯酶，其易使酯基水解），例1：槟榔碱的酯基被3-烷基-1,2,4-噻二唑或3-烷基-1,2,4-噁二唑置换后,仍保持强效M受体激动作用。例2例1中进一步用1,2,3-噁二唑或1,2,3-噻二唑以及1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑置换，均为M1受体激动剂。例3将杂环并合到四氢吡啶环上代替酯基，某些化合物亦具有槟榔碱相似的药理活性。（6）卤素的电子等排体※卤素之间的互换常见于药物分子设计中。※-CN、-CF3等吸电子基团也常作为卤素非经典电子等排体应用于药物设计中。曲吡那敏（抗过敏、镇静）

R相对活性H1

F3~4Cl2~3Br1I0.3~0.5（6）硫脲的生物电子等排体※甲硫米脲：最先应用于临床试验的H2受体拮抗剂,但它可引发肾损伤和粒细胞缺乏症。※以胍基替代硫脲基后，能消除副作用，但因极性大，不利于吸收。※进一步将吸电子基团引入胍基中，如氰基胍替代硫脲基，则成功获得第一个高效H2受体拮抗剂西咪替丁。硫脲（甲硫米脲）氰基胍（西咪替丁）咪唑环呋喃环硝基脒（雷尼替丁）（法莫替丁，第3代）噻唑环（尼扎替丁）3、二价基团的电子等排体（1）双键二价基团的电子等排体例1戊巴比妥与硫喷妥是2位C=O和C=S的电子等排体，硫原子的较强亲脂性使硫喷妥更易穿透血脑屏障迅速到达中枢，作静脉注射麻醉药使用。例2诺氟沙星和伊诺沙星也是环中-CH=与-N=的变换，二者均保持较高抗菌活性。诺氟沙星（即氟哌酸，第三代喹喏酮类抗菌药，治疗肠炎痢疾）（2）两个一价基团的电子等排体※由单个原子或基团连接两个不同的结构片段所形成的等排化合物。X电负性键角抗过敏活性O3.51108+++S2.32112+CH22.27111.5+NH2.61111+二氟苯甲基哌啶又例：L-745337和化合物（1）是将醚键用电子等排体硫醚或亚甲基置换后，仍具有COX-2抑制活性作用。但化合物（1）的亚甲基吸电子性弱于酮基，故活性较弱。4、三价基团的电子等排体（1）脂肪族三价等排体：最常见的是-CH=与-N=的变换，广泛应用于新药设计中。例如：地昔帕明（3）、去甲替林（4）和普罗替林（5）是三环类抗精神病药，相互之间是三价原子等排变换。（2）芳香环等排体※以苯环与吡啶环变换最为常见，用吡啶环替换苯环后，可增加分子的极性和成盐。例如：芬苯扎胺（7）、曲吡那敏（8）、美沙吡林（9）均是H1受体拮抗剂。5、四取代原子的电子等排体※最常见于季碳原子替代季氮离子。例如：用-NH2置换肉碱（10）的-OH得（11），再以-C(CH3)3替代-N+(CH3)3得（12），二者对肉碱酰基转移酶CAT均有抑制作用（治疗糖尿病）。6、环和非环的电子等排体例1：雌二醇的开环类似物已烯雌酚（反式双键很重要）同样具有雌激素活性。例2：索比尼尔分子中的螺乙内酰脲是药效团，当在2位配置不同基团，则获其非螺环的等排体（类似物）。※在乙内酰脲环的邻位配置甲磺酰基，能阻止环的旋转，类似于索比尼尔。RIC50（μM）索比尼尔0.12SO2CH30.05SOCH30.25SCH30.62索比尼尔（三）拼合原理（

Combinationprinciples）1、概念：将两种药物的结构或药效团拼合在一个分子内，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗作用。

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通常通过拼合原理得到的多数药物都是前药。2、范例（1）阿斯匹林-对乙酰氨基酚的拼合，得到贝诺酯（扑炎痛，用于治疗普通感冒或流行性感冒引起的发热等）。（2）双氯芬酸-对乙酰氨基酚的拼合（3）雷尼替丁-枸椽酸铋的拼合（4）将选择性COX-2抑制剂的活性基团引入传统NSAIDs分子中，能提高对COX-2的选择性。（罗非西布）（塞来西布）（伐地考昔）BioorgMedChemLett,

1992,2:1655-1660.（5）传统NSAIDs与5-LOX（脂氧合酶）抑制剂活性基团拼合（吲哚美辛）（齐留通）BioorgMedChemLett,1999,9(7):979-984.（6）COX-2抑制剂与5-LOX抑制剂活性基团拼合COXIC50=4.2µM5-LOXIC50=1.75µM（替泊沙林）（四）前药原理（Prodrugprinciples）1、前药：指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。2、前药原理：为了改善药物的药剂学、药代动力学或药效学性质，将药物（原药）与某种载体经化学键连接，形成新的物质，改变了原药的物理化学性质，在克服了原药药学或药代动力学的缺点和障碍后，在体内经酶促或非酶化学反应，转变成原药而发挥药效。3、构建前药的设计策略要针对需要克服的原药缺点，并确定达到最大效应或最大转运效果的物化性质，同时确定前药的载体结构及所具有的物化性质，在希望的靶器官处释放原药。4、所设计的前药应具备：（1）在原药的最适宜功能基处键合载体基团。（2）原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。（3）前药应容易合成和纯化。（4）前药应当在体内能定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够的反应动力学性质，，以保持靶器官处有合适的作用浓度。（5）前药和裂解掉的载体分子两者本身应不具生物活性。5、适宜衍生化的功能基（1）醇羟基或酚羟基可衍生成酯或活泼醚。（2）羧基可衍生成酯或酰胺。（3）氨基（包括胺、酰胺和亚胺）可衍生成烷氧羰基等。6、应用举例（1）提高生物利用度的前药例1坎特沙坦分子中含有2个酸性基团--羧基和四氮唑基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药之后，其生物利用度提高了，作为长效降压药使用。例2阿地弗韦是抗乙肝和HIV病毒药，其作用环节是抑制病毒的逆转录酶。

阿地弗韦分子中含有游离的带有电荷的膦酸基，不利于吸收。若制成双新戊酰氧甲基酯前药，则增加了脂溶性，其生物利用度提高。（2）增加水溶性的前药例1将水溶性差的磺胺嘧啶制成其钠盐，可增大水溶性，供注射用。例2强力霉素微溶于水，制成水溶性好的盐酸盐，供注射用。例3帕瑞昔布（Parecoxib）是戊地昔布（Valdecoxib）的水溶性非活性前体药物，系非肠道给药的选择性COX-2抑制剂，用于治疗手术后疼痛。（3）延长药物作用时间的前药例1盐酸氟奋乃静注射液，用于各型精神分裂症，其吸收代谢快，药效只能维持1天。

若将其酰化成庚酸酯和癸酸酯，并以油性溶剂注射给药，透过血脑屏障后水解成原药，分别持效2周和4周。例2阿扑吗啡用于治疗帕金森氏病，口服作用时间短，生物有效性差。若修饰成双匹呋酸阿扑吗啡，其在体内可缓慢分解出原药，延长了作用时间。（4）利用特异酶降低药物毒副作用例1将纤溶酶的底物三肽经连接基偶联到阿霉素和柔红霉素中，得到相应前药，其毒性大为降低。例2卡西他滨是具有部位选择性的前药，经多步反应最后在肿瘤细胞中才被尿苷磷酸酶代谢，释放出原药5-氟尿嘧啶。（5）克服首过效应的前药例如

纳曲酮由于酚羟基的存在容易经首过效应而代谢氧化，口服生物利用度仅为1%。

若经酯化成前药，其水杨酸酯和邻氨基苯甲酸酯的生物利用度明显提高。（阿片类依赖者脱毒后预防复吸的辅助药物）（6）消除药物不良臭味的前药例1马来酸氯苯那敏（俗名扑尔敏）味苦，其N-环已氨基磺酸盐则几无苦味。例2氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯后不再有苦味。（7）改善药物在特定靶器官释放的前药例如

5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎的有效药物，但不能口服给药（因易被胃肠道吸收）。若将其与磺胺吡啶经-N=N-偶联成选择性前药柳氮磺吡啶，口服后在胃和小肠不吸收，在结肠被酶分解，释出原药发挥疗效。（四）软药设计（Softdrugdesign）1、软药：一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内呈现药效并达到治疗目的后，按预料的代谢途径和可控的速率代谢,并转变成无毒、无活性的代谢物。※软药通常在局部