第1讲-肿瘤细胞的生物学特征lue修改完毕

第一章肿瘤细胞的生物学特征

10/18/20231细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制主要教学内容概述肿瘤细胞的形态结构特征肿瘤细胞的遗传学特征肿瘤细胞的增殖特征癌细胞的异质性和表型不稳定性10/18/20232细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制§概述1.肿瘤是什么肿瘤是机体中的新/赘生物（neoplasm）。肿瘤是细胞增殖、分化失控性疾病。肿瘤是体细胞遗传病（Somaticcellgeneticdisease）。10/18/20233细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制2.肿瘤的类型tumorBenigntumor

Malignanttumor(cancer)Carcinoma(85%)Sarcoma(2%)Lymphoma(5%)Leukemia(3%)Blastoma(5%?)10/18/20234细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制3.肿瘤发生的内外因素肿瘤发生既有环境因素，又有遗传因素环境因素是肿瘤发生的主要风险因素遗传因素包括染色体异常，基因突变，表观遗传学改变，免疫缺陷等原癌基因的活化和肿瘤抑制基因的失活，在肿瘤发生过程中起着核心作用代谢酶等修饰基因的遗传多态决定个体对环境因素的致瘤易感性10/18/20235细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制4.肿瘤的起源多数肿瘤是单克隆起源的，也有多克隆起源的。不少证据表明各种癌瘤大多是从一个异常细胞演变来的。例如：同一肿瘤所有细胞具有相同的标记染色体。女性G6PD基因在肿瘤中表现出均失活或均不失活。10/18/20236细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制5.肿瘤遗传学的性质与研究内容人类肿瘤遗传学是人类医学遗传学的一个分支，既是基础学科，也是应用学科。作为基础学科：研究肿瘤遗传学病因研究遗传因素和环境因素相互作用在肿瘤发生中的意义检测分析癌变过程中肿瘤相关基因的遗传学、表观遗传学改变及其机制检测分析肿瘤类型和个体特征性的癌变遗传学途径10/18/20237细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制作为应用学科：验证各类肿瘤的特异性改变开发肿瘤的生物学标志物，用于临床早期诊断、监测和预后探讨肿瘤防治的新方法10/18/20238细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制6.肿瘤细胞的特征与治疗相关肿瘤的疗效取决于治疗方案的制订与实施，治疗方案必须符合于肿瘤细胞的生物学规律。攻克恶性肿瘤防治这一难题，有待于彻底掌握肿瘤细胞的生物学特征。近年肿瘤诊疗方面成绩的取得应归功于肿瘤遗传学、细胞生物学、细胞动力学、药物作用动力学及免疫学等方面的进展。10/18/20239细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制第一节肿瘤细胞的形态结构特征生长在体内组织或在体外培养的恶性细胞，都不存在可从形态上绝对表明其恶性状态的单一特征，必须综合判别。一、细胞形态1.细胞具有多形性和异形性：细胞较正常为大、染色深，且大小、形态不一致。2.胞浆染色不一致：由于核代谢异常旺盛，核糖核酸可渗入胞浆内，胞浆内核酸增多呈不同程度的嗜碱性。

10/18/202310细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制二、细胞核形态1.染色深，染色质丰富，近核膜处深染颗粒状染色质增多，颗粒大小与分布不均；2.形体大，核质比增高，多核巨细胞常见；3.形状怪，且具有异形性，表面突出或凹陷，核分叶、出芽、桑椹状、弯月形；核孔数目增加；4.核仁大，形态不规则，数目增多，各个细胞的核仁数目不一致。10/18/202311细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制三、细胞器的异常改变1.粗面内质网和高尔基体不发达2.游离核糖体较丰富3.细胞骨架破坏、减少、网架紊乱或消失微管解聚，细胞骨架蛋白质多处于解聚或不完全组装状态；张力纤维减少，细胞形状偏圆，体外铺展差10/18/202312细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制四、增殖特征1.增殖指数高恶性肿瘤组织中细胞增殖指数可达2%或更高。2.病理性核分裂恶性肿瘤组织中常可见多极核分裂、不对称核分裂、顿挫型核分裂和含有大的异形核及多核的巨细胞。10/18/202313细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制第二节肿瘤细胞的遗传学特征肿瘤细胞中发生的遗传学变异有：基因突变：碱基替换，缺失，插入，基因扩增等染色体畸变：超二倍体、多倍体、丢失等数目畸变，易位、缺失、倒位、重复等体结构畸变表观遗传学改变：DNA甲基化形式改变，组蛋白修饰和染色质重塑等这些改变引起了肿瘤抑制基因的失活和癌基因的活化，它们所产生的恶性表型通过有丝分裂在细胞世代间传递。本节主要介绍染色体畸变，即细胞遗传学特征。10/18/202314细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制一、基因突变1.碱基替换：引起错义突变，无义突变，终止密码突变等2.缺失：个别碱基或片段缺失，引起移码突变或基因缺损3.插入：个别碱基或片段插入，引起移码突变、基因结构改变或基因表达改变4.基因扩增：引起基因过表达(Overexpression)10/18/202315细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制二、染色体畸变1.染色体数目畸变癌细胞染色体数目畸变以超二倍体和不完整的多倍体多见2.染色体结构畸变肿瘤细胞普遍存在复杂程度不同的染色体结构畸变，恶性程度越高，结构畸变越复杂。染色体结构畸变或异常结构包括：缺失，重复，易位，倒位，环状染色体，等臂染色体，双着丝粒染色体，无着丝粒片段，双微体，均染区等10/18/202316细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制肿瘤细胞的染色体数目畸变，以不完整的多倍体多见10/18/202317细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制肿瘤细胞染色体10/18/202318细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制肿瘤细胞染色体

10/18/202319细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制3.含多个细胞系肿瘤组织常有两个或两个以上的细胞系构成。有的肿瘤有一个干系，有的肿瘤有两个或两个以上的干系。不同的干系染色体众数不同。核型和细胞系常处于变化、选择、演进之中，干系与旁系可发生时空演替。10/18/202320细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制4.存在标记染色体标记染色体(markerchromosome)是指存在于某种肿瘤组织的较多肿瘤细胞中的、能稳定遗传的异常染色体。例如：Ph染色体：t(9;22)(9qter→9q34::22q11→22pter),存在于95%的慢性粒细胞白血病细胞中。t(8;14)(q24;q32):见于90%的Burkitt淋巴瘤10/18/202321细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制10/18/202322细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制t(8;14)(q24;q32)10/18/202323细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制三、表观遗传学改变（一）表观遗传学的定义1.表观遗传学的定义细胞分化的分子机制是什么？不是基因丢失不是DNA序列改变而是基因选择性表达的结果不同类型的细胞基因表达形式存在差异，特定基因特定的表达模式可以通过细胞分裂在细胞和个体世代间传递（可遗传）。10/18/202324细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制研究没有DNA序列变化的、可遗传的基因表达方式的改变的学科就是表观遗传学(epigenetics)

。表观遗传学涉及到DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA调控等内容。高等生物基因可从两个方面研究：基因在世代间的传递机制，这是遗传学的核心内容；个体发育过程中基因的表达方式与调控机制。10/18/202325细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制2.遗传学与表观遗传学的关系表观遗传学观点认为，人类基因组含有两类信息：传统意义上的遗传学信息：它提供了生命所必需的所有蛋白质合成蓝图；表观遗传学信息：它提供遗传信息表达时间、空间和方式的指令；如同木偶和木偶操纵者的关系；如果DNA脱离了所在染色质结构，它仅是一种化学物质而已。10/18/202326细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制（二）肿瘤细胞表观遗传学改变1.DNA甲基化（1）定义、主要位点及效应DNA甲基化是在DAN甲基转移酶的催化下进行的，是人类基因组的主要表观遗传学修饰。最常见的甲基化位点是启动子中CpG岛的胞嘧啶甲基化为5-甲基胞嘧啶（5MC）。基因启动子区的甲基化可导致转录沉默。10/18/202327细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制（2）肿瘤细胞DNA甲基化的重要特征基因组整体低甲基化癌细胞基因组5MC比相应正常细胞减少20%~60%，低甲基化通过三种途径参与癌变过程：低甲基化或脱甲基化有利于DNA解旋；低甲基化或脱甲基化有利于转录因子的结合和作用；印记基因中甲基的丢失导致印记丢失。10/18/202328细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制特殊部位的高甲基化常见的高甲基化部位是肿瘤抑制基因启动子区CpG岛，启动子甲基化可致该基因表达下调或永久沉默。抑癌基因TP16（产物是细胞周期抑制因子）存在高甲基化，使细胞避免衰老并增殖失控；有少量RB1基因通过甲基化而沉默；APC基因异常甲基化见于大肠腺癌、食管癌、胃癌、肝癌等。10/18/202329细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制几个有趣的现象：在遗传印记现象中，为什么同一基因亲本来源不同有不同的表达型式？在有的同胞组中，为什么不同个体分别像父亲和像母亲？在家族性癌综合征患者的部分后代中，查不出相关基因的任何遗传学改变，为何增加了患癌易感性？这些遗传学现象长期以来困扰着遗传学家，近几年来表观遗传学研究表明，这些都是DNA甲基化改变的结果。一个大胆的推测：人类基因组DNA中90%的非编码序列被近年表观遗传学研究认为是表观遗传学元件，这将成为今后表观遗传学的重要研究课题之一。10/18/202330细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制Hontington舞蹈病一家系的系谱患者右上方的数字表示发病年龄，表现出连代遗传、男女发病率相当、延迟显性、经父遗传有遗传早现现象的印记效应等特征。10/18/202331细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制罕见的双胞胎（英国）迪恩.杜朗特(男,黑人,1976-)与艾莉森(女,白人,1982-)夫妇的两对双胞胎。第一对，2001年生：海利(男,黑人)和劳伦(女,白人)；第二对，2008年生：莉娅(女,白人)和米娅(女,黑人)10/18/202332细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制2.组蛋白修饰组蛋白修饰包括：甲基化与去甲基化乙酰化与去乙酰化磷酸化与去磷酸化泛素化与去泛素化等修饰部位大多位于组蛋白N端。组蛋白修饰的可变性：修饰组蛋白数量不同、修饰位点和氨基酸残基不同、修饰类型不同、各修饰之间的关系不同（协同作用或拮抗作用）、时间和空间不同，这些多样性的修饰可构成数目庞大的组合，每一种组合代表着一种调控特定基因表达的指令信息。组蛋白修饰对基因表达调控具有类似遗传密码的作用，故被称作“组蛋白密码”(histonecode)。去看看DNA与组蛋白的关系10/18/202333细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制10/18/202334细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制修饰的效应和意义影响组蛋白与DNA的亲和性，改变染色质的结构与功能状态；影响转录因子与DNA序列的结合，调控基因表达。不同组蛋白残基的不同修饰之间既相互协同又互相拮抗，形成了一个复杂的调节网络，极大地丰富了组蛋白密码的内涵。组蛋白密码扩展了DNA序列包含的遗传信息，构成了重要的表观遗传学标志．

10/18/202335细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制（1）组蛋白甲基化组蛋白甲基化是指发生在H3和H4的N端Arg或者Lys残基上的甲基化，由组蛋白甲基转移酶催化组蛋白甲基化大多表现为降低基因表达活性，甚至导致基因长期沉默H3-Lys4、H3-Lys36位点甲基化，激活基因转录H3-Lys9、H3-Lys27、H3-Lys79、H4-Lys20位点甲基化，抑制基因转录。某些肿瘤，特别是白血病和结肠癌，初步被认为与错误的甲基化有关。因此组蛋白的脱甲基能够为科学家提供一个诱人的药物治疗标靶。10/18/202336细胞生物学与遗传学教研室陈贤均制2.组蛋白乙酰化组蛋白乙酰化和去乙酰化分别由乙酰转移酶和去乙酰化转移酶催化乙酰化激活基因转录，去乙酰化则抑制基因转录。转录活跃的染色质富含乙酰化组蛋白，组蛋白N端乙酰化时失去正电荷从而与DNA结合力减弱，并使染色质结构变得比较开放而有利于转录。10/18/202337细胞生物学与遗传学教研