第6章细胞信号转导

第六章细胞信号转导本章内容：细胞通讯与信号转导细胞内受体介导的信号转导G蛋白耦联受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导信号的整合与控制第一节细胞通讯与信号转导细胞通讯（cellcommunication)：一个细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。FUNCTIONSOFCELLCOMMUNICATION:GenetranscriptionCellproliferationCellsurvivalCelldeathCelldifferentiationCellfunctionCellmotilityImmuneresponses细胞通讯与信号转导细胞信号转导(SignalTransduction)：细胞识别外源性信号，发生相应的各种分子活性的变化，并将这种变化依次传递至效应分子，以改变细胞功能的过程称为信号转导。细胞通讯与信号转导细胞通讯的方式分泌化学信号细胞间接触性依赖的通讯（常见在胚胎发育）间隙连接内分泌旁分泌自分泌化学突触connexon细胞通讯与信号转导分泌化学信号内分泌（endocrine）：内分泌激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度10-8-10-12M，②全身性，③长时效。旁分泌（paracrine）：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子（如表皮生长因子）；②气体信号分子（如：NO）。突触信号发放：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。自分泌（autocrine）：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞，常见于癌变细胞。信号分子(配体)种类：短肽、蛋白质、气体分子（NO、CO）、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇衍生物。特点：①特异性；②高效性；③可被灭活。脂溶性信号分子（如甾类激素和甲状腺素）可直接穿膜进入靶细胞，与胞内受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使（primarymessenger）。细胞通讯与信号转导细胞通讯与信号转导受体定义：能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白，至少包括两个功能区域：配体结合区域和产生效应的区域。特征：特异性；饱和性；高度的亲和力。分类：细胞内受体（intracellularreceptor）细胞表面受体（cellsurfacereceptor）细胞通讯与信号转导第二信使和分子开关第二信使(secondmessenger)：大多数信号分子不能直接进入细胞，只能通过同膜受体结合后进行信息转换，通常把细胞外的信号称为第一信使，而把细胞内最早产生的信号物质称为第二信使。第二信息至少有两个特征:配体同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。第二信使的作用：信号转换、信号放大。目前公认的第二信息有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。细胞通讯与信号转导分子开关（molecurlarswitches）：在细胞的信号通路中起正（激活）、负（失活）反馈调节的蛋白。蛋白激酶：磷酸化/去磷酸化GTP结合蛋白第二节细胞内受体介导的信号转导一、细胞内核受体（nuclearreceptor）类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素可通过简单扩散跨越质膜进入细胞内，与胞质受体结合形成复合体，穿过核孔膜进入细胞核，发挥调控基因表达的作用核受体的本质是激素激活的基因调控蛋白胞内核受体的结构NO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。NO的作用机理：乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。二、NO信号转导RegulationofcontractilityofarterialsmoothmusclebyNOandcGMP1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。RobertF.Furchgott

LouisJ.Ignarro

FeridMurad

第三节G蛋白耦联受体介导的信号转导G蛋白：即三聚体GTP结合调节蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein)。位于质膜内侧。组成：α、β、γ三个亚基。β、γ两亚基通常紧密结合在一起,只有在蛋白构象改变时才分开。功能位点:α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点;②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位点;③腺苷酸环化酶结合位点。一、G蛋白与G蛋白耦联受体SelfinactivationofGs作用：分子开关。α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解，恢复无活性的三聚体状态，其GTP酶的活性能被GAP增强。G蛋白耦联型受体：7次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。类型：多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体；味觉、视觉和嗅觉感受器。G蛋白与G蛋白耦联受体由G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路主要有：以cAMP为第二信使的信号通路磷脂酰肌醇信号通路G蛋白耦联离子通道的信号通路G蛋白与G蛋白耦联受体概念：细胞外信号与相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP水平变化而引起细胞反应的信号通路。在cAMP信号通路中，有正、负两种相辅相成的调控机制：激活型：由激活型的信号作用于激活型的受体（Rs），经激活型的G蛋白（Gs）去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。抑制型：通过抑制型的信号分子作用于抑制型的受体（Ri），经抑制型的G蛋白（Gi）去抑制腺苷酸环化酶的活性。二、以cAMP为第二信使的信号通路腺苷酸环化酶可接受Gs和Gi的调节ACTH：adrenocorticotropichormone，促肾上腺皮质激素Gs调节模型腺苷酸环化酶跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMPactivateproteinkinaseA蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：组成：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。cAMP与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A的活性。功能：被激活的蛋白激酶A磷酸化下游靶蛋白，改变其活性，在不同细胞产生不同的效应。以cAMP为第二信使的信号通路Glycogenbreakdowninskeletalmuscle在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNA.在某些分泌细胞，cAMP信号需要几个小时，调节相关基因的表达。环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMPphosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5’-AMP，起终止信号的作用。DegredationofcAMP第四节酶连受体介导的信号转导酶连受体(enzymelinkedreceptor)又称催化受体(catalyticreceptor)。分为两种情况：本身具有激酶活性，如EGF，PDGF，CSF等的受体；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。一、酶连受体酶联受体的种类受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase)；受体丝氨酸/苏氨酸激酶(Receptorserine/threoninekinase)。受体酪氨酸磷酸酶(Receptoroftyrosinephosphatase);受体鸟苷环化酶(Receptorguanylylcyclase):酪氨酸激酶联系的受体(tyrosinekinase-linkedreceptors):酶连受体酶连受体的共同点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。二、受体酪氨酸激酶及Ras蛋白信号通路酪氨酸激酶胞质酪氨酸激酶：如Src、Tec、ZAP70、JAK；核内酪氨酸激酶：如：Abl、Weel；受体酪氨酸激酶：为单次跨膜蛋白，胞内结构域具有酪氨酸激酶催化结构；已有50多种，包括：生长因子受体、胰岛素受体等。受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinases，RTK)受体酪氨酸激酶的活化RTK以自磷酸化而活化。与配体结合后，导致受体二聚化，并彼此相互磷酸化其胞内肽段的酪氨酸残基，即自磷酸化（autophospho