第2章 临床药代动力学

第2章临床药代动力学

(ClinicalPharmacologyClinicalPharmacokinetics)

安徽医科大学药学院概述药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。概述第1节概述药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。重要意义：预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案第2节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄eliminationTherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMICCIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化1、吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。transmembranetransportationofdrugs脂质双分子层静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→

肌注→皮下→口服→皮肤

影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响3．首关效应首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。首过效应的药动学模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－门脉）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应K20>>K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0K21≈K20,药物生物利用度在100％与0之间2、分布

药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。①酸性药物主要与白蛋白结合；②碱性药物主要与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；③许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则血浆蛋白结合很低。注意：对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物向组织分布及蓄积药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散一般认为分子量在200～800之间的药物容易透过血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。药物向中枢神经系统中的分布血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。这种结构使药物转运仅以被动扩散为主，取决于药物脂溶性和解离度。血脑屏障BloodBrainBarrier举例：某些大分子、水溶性或解离型药物难于进入脑组织；有机酸或碱性药物进入脑组织缓慢；而乙醚、硫喷妥等脂溶性很高的药物，则能迅速向脑内转运，血液中浓度与脑内浓度几乎瞬间达到平衡，这些药物向脑内的转运仅与进入脑内的血流量有关。胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placentalbarriers

）孕妇服药应非常慎重3、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程生物转化分为两相Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。Ⅱ相反应：为结合反应，许多经过氧化反应的药物可在相应酶催化下，与葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，使活性下降并易于排泄。药物的代谢影响因素1．年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。2．遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。3．病理状态

4．药物诱导和抑制许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。4、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。1．肾排泄

肾脏是最重要的排泄器官肾脏结构(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。(2)肾小管分泌：，包括两个主动转运系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响(3)肾小管的重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散①脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢②药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；③尿液pH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和药物经肾小球滤过后部分在肾小管

重吸收，尿液的pH可影响重吸收2．胆汁排泄肝脏至少有三个彼此独立的载体主动转系统，分别如下：①转运阴离子(有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等)②阳离子(有机碱类如奎宁、红霉素等)③中性化合物如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象肝肠循环（hepatoenteralcirculation）药物肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收。肝肠循环liverbilegallbladderGItrackblood第3节药代动力学基本原理房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算定义：为了定量地分析体内药物的动力学过程，通常用房室模型模拟人体，将人体分为若干房室。只要体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室，房室的划分与解剖位置或生理功能无关在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统(opensystems)。1、房室模型

房室模型(compartmentmodel)

房室模型(compartmentmodel)房室模型

一室模型二室模型

ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数

k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的k

Vd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V1

一室模型

(one-compartmentmodel)

是最简单的房室模型。假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡。一室模型示意图：X0给药量K消除速率常数机体二室模型

(two-compartmentmodel)

假定给药后药物不是立即均匀分布，它在体内可有不同速率的分布过程，根据各组织器官的血流情况不同，可分为药物分布速率较大的中央室和分布速率较小的周边室①中央室包括血液、细胞外液以及心、肝、肾、脑、腺体等血液供应充沛的组织②周边室代表脂肪、皮肤或静息状态的肌肉等血流供应较少的组织二室模型X0K10K12K21V1V2将属于二室模型的药物单次快速静脉注射，用血浆药物浓度的对数对时间作图可得双指数衰减曲线。①初期血药浓度迅速下降，称为α相或分布相，主要反映药物自中央室向周边室分布的过程；②分布平衡后，曲线进人较慢衰落的β相或消除相，它主要反映药物从中央室的消除过程。二室模型比一室模型更符合大多数药物的体内情况

药物在体内转运过程非常复杂，仅用一室或二室模型还不能满意地说明药物的体内过程，需用三室模型模拟。2、速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。一级速率过程大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特点：消除速率与血药浓度有关，属定比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线可用以下方程式表示：X为体内可转运的药量，k为一级速率常数一级动力学消除时量曲线例零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。可用方程表示：式中k为零级速率常数。米－曼氏速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。其公式为：式子-dC／dt是指t时的药物消除速率，Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数，它表示消除速率达到Vm一半时的药物浓度。lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线3、药代动力学参数及其意义半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度半衰期（halflife，t1/2

）定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。注意事项：①肝肾功能降低时常伴有消除速率下降，药物可能在体内蓄积导致中毒。②重复给药时由于某些药物可能诱导肝药酶或激发肾转运机制，导致与单次给药后的半衰期不同。③缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变。④由于某些组织储存药物或产生活性代谢物，药物的效应物半衰期可能明显长于药代动力学的消除半衰期。Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56

当仃止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。5half-lives=97%ofdrugeliminatedStoppingdrugswithdifferenthalflives

024483612Time(hours)DrugconcentrationZoneofpotentialreplicationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYS.Tayloretal.11thCROIAbs131表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。意义：在于反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性程度、与血浆或组织结合及组织的血流。①低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药；②高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄、抗组胺药、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等。C=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度

动物体重10kg

A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(1L/kg)药物全身分布

B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中

C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器

实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积清除率(Clearance，Cl)

定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min。计算公式：特点：①只要k和V不发生变化，尽管体内药量随时间变化，Cl仍是一定值。②Cl比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而Cl均相同。③整个机体对药物的清除率等于肾清除率和肾外清除率之和，后者包括胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等。药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。生物利用度(bioavailability)

定义：是药物吸收速度与程度的一种量度生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量(AUC)表示吸收程度，用血药峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)表示吸收速度。注意：①生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等②主药含量相等，仅是化