左室射血分数正常的心衰

左室射血分数正常的心衰（HFNEF）1，【2008长城会】左室射血分数正常的心力衰竭2，射血分数＜35%的心力衰竭患者都应接受ICD治疗吗？3，左室射血分数正常的心力衰竭4,左室射血分数正常的心衰（HFNEF）——《循证心知专访》5，左室射血分数保留的心力衰竭—一个被低估的问题6，【专家讲座】舒张性心力衰竭历史与现状——解放军301医院心血管内科程友琴主任医师7，细说舒张性心力衰竭8，关注舒张性心力衰竭9，舒张性心力衰竭新进展10，舒张性心力衰竭的收缩和舒张不同步的问题11，舒张性心力衰竭（3篇）12，欧洲心脏病学会舒张性心力衰竭诊断共识13,舒张性心力衰竭.rar14，舒张性心力衰竭的研究现状舒张性心衰研究的新起点_一换个角度评价I-PRESERVE研究南京医科大学第一附属医院作者：黄峻2009-3-7关键词:舒张性心衰心衰药物治疗I-PRESERVE2009南方会黄峻摘要:舒张性心衰研究的新起点,换个角度评价【-PRESERVE研究.该研究的结果是中性的，厄贝沙坦的长期应用与安慰剂相比，其主要终点（全因死亡和各种原因的住院）事件并未见显著差异。二级终点和原定的各个亚组（不同的年龄、性别、LVEF水平、是否合用ACEI、p阻滞剂，以及是否伴糖尿病等）也无显著差异。这样的结果当然令人十分失望，也让人感到不解：ARB这一类已在收缩性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）证实有效的药物为何不能对舒张性心衰发挥有益的作用.下文我们将对此进行探讨.1.研究广受关注结果出乎意料2008年在美国AHA会议上首次颁布结果的I-PRESERVE研究受到了广泛的关注和热评。这是关于舒张性心衰最新的、也是规模最大的一项临床研究，而且采用的是最新的一大类心血管病药物血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）中较新的一种制剂厄贝沙坦。自2005年以来各国的心衰指南中均阐述了舒张性心衰的诊断和治疗，但迄今药物治疗有效的循证医学证据很少。临床研究和流行病学观察已表明，舒张性心衰在患病率、住院率、病死率等均与收缩性心衰相仿，而后者的预后已知相当于恶性肿瘤如肺癌。因此，对于舒张性心衰这样一种貌似温和，实质临床结局凶险，又无良药可治的疾病，I-PRESERVE研究的启动，并吸引了全球的关注眼光是可以理解的。该研究的结果是中性的，厄贝沙坦的长期应用与安慰剂相比，其主要终点（全因死亡和各种原因的住院）事件并未见显著差异。二级终点和原定的各个亚组（不同的年龄、性别、LVEF水平、是否合用ACEI、p阻滞剂，以及是否伴糖尿病等）也无显著差异。这样的结果当然令人十分失望，也让人感到不解：ARB这一类已在收缩性心衰研究中（Val-HeFT、CHARM）证实有效的药物为何不能对舒张性心衰发挥有益的作用？2.中性结果的主因：历史局限性基础治疗优化2.1研究设计的缺陷从现有的材料可以看出I-PRESERVE研究在设计和运作过程中存在缺陷。2.1.1入选的患者有可能并非都是舒张性心衰。所设的入选标准包括了心衰的症状和体征，LVEF>45%等，但并无采用超声心动图诊断舒张功能减退和排除可引起舒张功能减退的其他疾病如瓣膜性心脏病（尤其老年钙化性新版膜病）、心肌病（尤其肥厚性心肌病）等的要求，且入选者基线NT-proBNP水平虽有所增高，并未达到可以确诊的标准，即落在“灰色区域”。脱落率竟高达33%；超出预期，不能不影响到最后结果。基础治疗优化绝大多数患者均已获得优化的内科治疗包括ACEI（38%）、p阻滞剂（72%）、醛固酮受体拮抗剂（27%）、抗血小板治疗（58%）、他汀类（30%）等。在这样的基础治疗状况下，ARB要产生良好的效果几乎是不大可能的，晚近的一些大型临床研究纷纷产生中性的结果（TRASCENT、CORONA等）也可能基于同样的原因。2.3作者的努力应肯定，历史的局限难避免我们不应该责怪研究的作者。研究的缺陷属于历史因素造成的局限性。舒张性心衰的建议诊断标准较早是在2005年ESC心衰指南中提出的。在I-PRESERVE研究启动时（2002年）全球尚无公认的诊断标准。当时对于BNP/NT-proBNP的诊断价值，以及可资诊断的阈值水平仍在探讨之中。该研究的作者仍力求使入选的患者符合舒张性心衰的条件。即使现在，当我们比较该研究入选者的基本特征，仍会发现其与此类患者公认的流行病学与临床特征极其相似，而且入选者发生临床事件的比率高于同类的临床研究如LIFE等，提示入选者的病情不是更轻而是更重些。因此，该研究者所做的努力应受到尊重。3.虽败犹荣：很有启示，很有意义I-PRESERVE研究仍给我们许多启迪。舒张性心衰的病理生理机制需重新认识传统上虽然认识到舒张性心衰与收缩性心衰有差异，但并未意识到此种差异究竟有多大。一般的理解两者的差异是大同小异。现在我们将不得不反思，I-PRESERVE研究加上此前已发表、同样是中性结果的ACEI治疗舒张性心衰的临床研究PEP-CHF,以及一些大样本临床研究如CHARM、DIG等的亚组分析，均清楚表明，舒张性心衰并无循证医学证实有效的药物治疗方法，这与收缩性心衰的现状截然不同。在收缩性心衰中ACEI和ARB，以及p阻滞剂可产生降低全因死亡率的效果，同时也证实了阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统是有效的，证实了这两个系统兴奋过度增高是引起心衰发生和发展的主要机制。I-PRESERVE研究结果表明，舒张性心衰的情况可能完全不同，即便也存在这两个系统的激活，在其演变中可能并不居于主导地位，必定还有其他更重要的、我们未知的机制。这就指明了舒张性心衰研究的一个重要方向，即探索其发生和发展的病理生理学机制。舒张性心衰的临床研究需要从头开始迄今舒张性心衰的药物疗效研究走的是与收缩性心衰同样的道路。I-PRESERVE研究结果表明此种“加药”研究的方法已走进了一条死胡同。由于前面一种药物有效，后面的药物必须在前一种药应用的基础上作疗效研究，否则就不合乎伦理要求。这是加药研究的困难和无奈。此种加药研究即便成功也造成两个大问题，一是应用的药物越来越多，长期治疗中药物之间的相互作用，不会不影响患者的依从性，甚至影响临床结局；二是患者和社会的经济负担越来越重，不堪承受。从临床试验角度看，患者在越来越优化的内科治疗下，预后改善、终点事件减少，新的药物和方法要获得进一步效果的可能则愈益减少。新的药可能是有效的，甚至较老药更佳，但临床研究上难以得出阳性结果。老药不能被替换或淘汰，新药难以登台，这又是“加药研究”的无奈。I-PRESERVE研究既然证实并无一种药包括ARB能够改善舒张性心衰的预后，那么，今后的临床研究有可能摆脱伦理的束缚，跳出“加药研究”的桎梏，进行全新的设计，开展全新的临床研究，探索已有的心血管药物和新的药物对舒张性心衰的疗效。这将开创一个全新的局面。ARB和RAAS阻滞剂仍有疗效和价值I-PRESERVE研究并未终结ARB在心衰包括舒张性心衰中的应用，恰恰肯定了ARB和其他神经内分泌抑制剂的有益作用，尤其是强调了早期干预的重要意义。I-PRESERVE研究表明ARB厄贝沙坦长期应用是安全的，患者顺从性良好，适合长期的预防治疗。舒张性心衰既然尚“无药”可治，那其预防就极其重要。舒张性心衰是难以治疗的，但都是可以加以预防的。80%的舒张性心衰患者早期有高血压，或引起心衰的病因是高血压，此时患者处于阶段A，按照美国AHA2008年《心衰预防共识》建议，阶段A的患者应积极应用ACEI/ARB，以防止其病情进展至阶段B；而在阶段B的的患者也应积极应用ACEI/ARB，以及p阻滞剂，避免出现心衰的症状和体征（阶段C）。现有证据表明，有症状的心衰患者预后很差。确诊为舒张性心衰的患者因已有症状/体征，属阶段C,其预后和收缩性心衰伴症状患者同样恶劣。ARB等神经内分泌抑制剂用于高血压治疗，不仅可降低血压，更可以阻断心血管事件链，产生积极的预防心衰的效果。显然，I-PRESERVE研究虽然是一个中性的结果，但它对心力衰竭尤其是舒张性心衰未来的临床和基础研究的布局和展开意义重大，其价值不逊于一个阳性的临床研究。黄峻教授专访：左室射血分数正常的心衰—暨《循证心知》专访关键字：黄峻循证心知高血压编者按：2007年，欧洲心脏学会(ESC)心衰和心脏超声组将左室射血分数(LVEF)仍能保持相对正常的心衰改称为左室射血分数正常的心衰(HFNEF)，并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识，此共识的发表无疑预示着该领域诊疗水平的新一轮提高。本文作者就共识的意义及影响详细谈了自己的见解。心血管网：2007年，欧洲心脏学会(ESC)心衰和心脏超声组将左室射血分数(LVEF)仍能保持相对正常的心衰改称为左室射血分数正常的心衰(HFNEF),并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识［EurHeartJ2007,28(20)：2539］。在您看来这项新定义的出台意义何在？黄峻教授：心衰包括收缩性心衰和舒张性心衰。舒张性心衰患者的左心室射血分数比较正常，相对来说，收缩功能还比较稳定，因此，定义为左心室射血分数正常的心衰是比较贴切的，反映了这种心力衰竭的一个本质性的问题，以舒张性的心力衰竭为主，同时有一定的收缩功能减退，所以我觉得这是很贴切的名称，也能反映它的实际的情况。另外这次ESC对于这个问题形成了专家共识，我觉得这是很必要的，表明很多专家包括欧洲的专家对射血分数正常的心衰很重视。因为这种心衰的患者数量很多，占所有心衰患者的50%左右。在我国差不多有四百万的心衰患者，其中收缩功能正常的心衰患者有两百万，这个数量很大；另外这种患者的预后较差，心衰的预后实际上和恶性肿瘤差不多。在这种情况下，这样一个专家共识的推出是很有必要的。再加上目前对于收缩功能正常的这种心衰，大家在认识上还有分歧，如病因、分类、诊断、治疗，还有很多问题没有认识清楚，所以这个专家共识对于我们能更好的认识这种疾病，更好地诊断和处理治疗这种疾病，是一件非常好的事情。心血管网：国际上首个最大规模治疗收缩功能正常心力衰竭(HFPSF)的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究结果。这项试验的公布，对治疗HFPSF有什么样的指导作用？黄峻教授：I-PRESERVE研究在2008AHA年会颁布的临床试验中，是一个亮点也是一个热点。当时颁布这次临床试验结果的报告厅座无虚席，大家都非常关注。原因就是舒张性心衰到目前还没有一个公认的有效的治疗方法。因为这种疾病的预后比较差，大家都想看看第一个以收缩功能正常的心衰患者为主要对象的临床研究的结果到底如何，而且应用的又是ARB这种新的心血管防治药物。该研究是一个中性的结果，主要终点与二级终点治疗组与对照组相比没有显著差异，这个结果出乎很多人的意料，因为之前大家都认为应该有差异，ARB类药物治疗心衰应该是有效的。这一出乎意料的结果可能有如下几点原因，第一，所有的心衰患者都进行了优化的内科治疗,使用了P阻滞剂、利尿剂，另外这些患者的基础病变如冠心病、高血压已经得到积极的治疗，也用了抗血小板药物，他汀类药物等等，在这种治疗前提下预后就得到显著改善，此时再加用ARB这类非常好的药物也不一定使疗效进一步改善，或者这种改善也不一定能显示出来，但是这种作用还是存在；第二，心衰研究本身也存在着困难，由于这种病比较重，脱落率比较高，基本上达到30%左右，这也是心衰的一个特点。脱落率高会影响到研究的结果，这是值得重视的地方。第三，对收缩功能正常的心衰在病理生理的各个方面的认识还没有到位，因为对于一般的心衰我们都认为是肾素-血管紧张素-醛固酮系统即RAAS的兴奋性过度增高，或者是因为交感神经系统兴奋性过度增高引起，参与了心衰的发生、发展和演变，这是公认的。现在治疗药物如ACEI、ARB以及醛固酮阻滞剂等，可阻断RAAS；p受体阻滞剂能够阻断交感神经系统，这些药物用于心衰治疗都是有效的。但这些药主要都适用于收缩性心衰，对于舒张性心衰即收缩功能正常的心衰就不一定有效，后者发生的机制除了上述两个系统兴奋性过度增高以外，不能排除还有其他因素。因为在【-PRESERVE研究的亚组分析中，ACEI组和p受体阻滞剂组患者并没有获益。这说明目前为止，在循证医学上还没有公认的肯定有效的治疗方法，这是很遗憾的事情。现在来看I-PRESERVE研究在临床上还是有指导意义的。第一，说明ARB(厄贝沙坦)是安全的，因为在整个治疗过程中，两组的不良反应发生率是差不多的，甚至治疗组还更低，因为心衰患者需要长期用药，安全性显得尤为重要；第二，此类药在收缩性心衰中已证实是有效的。第三ARB包括厄贝沙坦可用于心衰的预防，今年ACC和AHA提出了一个预防的观念，强调在慢性心衰的“A”的阶段和“B”的阶段都应该积极使用RAAS阻断剂就是ACEI和ARB；而且强调要早期预防，在预防过程中，ARB和ACEI一样都能够积极发挥作用，而且适合于长期应用，所以是预防心衰的一个非常重要的药物。心血管网：在积极进行相关临床试验、积累确凿的循证医学证据的同时，ACC/AHA、ESC分别与2005年和2008年颁布指南，分别对成人慢性心衰诊疗和急/慢性心衰诊断及治疗给出推荐，对于合并高血压的HFNEF患者还做了特别推荐。请为我们介绍一下相关情况？黄峻教授：关于慢性心衰和急性心衰的新指南，我觉得很重要，说明医学界对心衰的重视。因为心血管方面的权威——美国的Brauworld教授曾经对心衰讲过很重要的两句话，一句是心衰是心血管疾病的最后战场，因为很多心血管疾病最后都会演变成为心衰，心衰应该说是患者的终末阶段。第二句话是在心血管领域，心衰和房颤是两个顽固的堡垒。因为心衰到目前为止还不可能完全逆转和治愈，这是个顽固的堡垒，需要我们去攻克它。欧洲今年颁布的关于急性和慢性心衰指南很有意义。该指南对于高血压合并有收缩功能正常的心衰特别做了推荐，强调了这种患者应该进行积极的降压治疗，因为心衰患者中高血压和冠心病是最主要的病因，其中高血压占的份额要比冠心病更高，所以对高血压进行防治是非常重要的。在对高血压的防治中，特别强调了ARB和ACEI是一线用药，可以单用或与其他药物联合应用。指南中这样明确提出来，对于临床医生今后处理这些病人是有重要指导意义的。李勇教授专访—正视HFNEF治疗策略关键词：李勇LVEFHFNEFHFPSF循证医学心力衰竭高血压心血管网：2007年，欧洲心脏学会(ESC)心衰和心脏超声组将仍能保持相对正常的左室射血分数(LVEF)的心衰改称为左室射血分数正常的心衰(HFNEF)，并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识［EurHeartJ2007，28(20)：2539］。在您看来这项新定义的出台意义何在？李勇教授：在高血压到心衰的过程中，舒张性心功能不全作为高血压性心衰的整体性指标来说没有很好的治疗方法，只能前期控制血压，预防心衰。这个新定义的出台很有价值，因为50%的心衰患者都是射血分数正常的心衰，而过去的治疗策略都是针对射血分数下降的心衰患者，这就忽略了一半以上的心衰患者。从这个意义上来说大家应该更加正视心衰患者在病理生理机制上存在的差别，而这也需要我们进一步努力探索。心血管网：国际上首个最大规模治疗收缩功能正常心力衰竭(HFPSF)的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究结果。这项试验的公布，对治疗HFPSF有什么样的指导作用？李勇教授：【-PRESERVE研究非常重要，我们过去一直认为能够对收缩功能不全治疗有意义的药物包括ARB、p受体阻滞剂等，但各种研究如PRESERVE研究到【-PRESERVE研究证实，这几类药物对于心衰患者是没有治疗价值的，ACEI、ARB等对于已经发生心功能不全、心衰但收缩功能正常患者的疗效是差强人意的，从这个意义上来说，治疗的效果不大，预防就是最好的治疗。因此对于射血分数正常的心衰而言，治疗高血压就成为最需要治疗和控制的前提。心血管网：在积极进行相关临床试验、积累确凿的循证医学证据的同时，ACC/AHA、ESC分别于2005年和2008年颁布指南，对成人慢性心力衰竭诊疗和急/慢性心衰诊断及治疗给出推荐，对于合并高血压的HFNEF患者还做了特别推荐。请为我们介绍一下相关情况？李勇教授：欧美发布这些指南时I-PRESERVE研究还没有公布，因此只能是针对心衰的发生发展的机制给予预防：预防心梗、预防高血压、治疗高血压，以及预防其它可能导致心衰急性发生的因素。对于这种射血分数正常的心衰患者来说，目前来说可能前景比较好的是P受体阻滞剂，但还是没有直接的证据来证明，只是一种推测。不管怎么说，之前的预防就显得非常重要，治疗高血压也非常有价值。我个人认为I-PRESERVE研究并没有回答它所提出的问题，它让我们了解心衰并没有想象中的简单，是一个非常复杂的病理生理过程和临床综合征，我们过去在收缩性心力衰竭取的过很大的成就，这就需要我们今后花很多的精力放到对射血分数正常的尤其高血压所导致的心脏的重构、心脏的功能变化上面来。严晓伟教授专访：左室射血分数正常的心衰（HFNEF）一《循证心知专访》关键词：严晓伟循证医学HFNEFLVEFI-PRESERVE研究心血管网：2007年，欧洲心脏学会（ESC）心衰和心脏超声组将仍能保持相对正常的左室射血分数（LVEF）的心衰改称为左室射血分数正常的心衰（HFNEF），并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识［EurHeartJ2007，28（20）：2539］。在您看来这项新定义的出台意义何在？严晓伟教授：目前在临床上这类左室射血分数正常的患者很多，就是以往我们说的舒张性心衰，指舒张功能不全所带来的舒张性的心力衰竭，这类患者预后同样不好，相关事件尤其是死亡的发生率也不低，从这个角度来讲，这个定义能够让我们能够更清楚地了解这类心衰患者的特点。从研究的角度来看，通过患者特点了解它的病理生理，来研究治疗方法，并验证这种治疗手段的疗效，都是有非常重要的意义的。所以，这个定义的出台让我们对心衰的本质有了更深的了解，对于探求正确的治疗方法，有很大的意义。心血管网：国际上首个最大规模治疗收缩功能正常心力衰竭（HFPSF）的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究——I-PRESERVE研究日前公布了研究结果。这项试验的公布，对治疗HFPSF有什么样的指导作用？严晓伟教授：这个研究是一个阴性结果，即ARB的治疗和安慰剂相比并未改善患者的预后，无论主要终点还是次要终点都是阴性结果。原因可能有几个方面：一方面，这些心衰患者的病理生理改变和收缩性心衰不同。这类心衰常发生在心室舒张功能不全的基础上，当血压升高、心率突然增快或水钠潴留时，即会发生不同程度的心衰。血压高，心率快，或容量负荷过多等诱因起了非常大的作用，所以在治疗时，应非常注意针对诱因来进行治疗，这与慢性心衰不同。慢性心力衰竭要缓解症状会很慢，但是这种舒张性的心力衰竭的诱因如果能够很快地缓解，比如把血压从220-130mmHg迅速降到140-80mmHg，那么患者的症状就能够迅速地缓解，或当患者容量负荷过多时，迅速进行利尿或血滤，症状就能够很好地缓解。这一部分患者由于诱因非常明确，在控制诱因后，患者的症状即能很好地控制，相反，如果这些诱因没有办法得到控制，如患者肾衰，又不能去做透析，那么治疗起来就很困难，所以这一部分患者的特点和收缩性心衰不同。收缩性心衰由于是慢性病变引起心肌的收缩力减弱，要恢复心肌的收缩力不容易。所以从病理生理的机制上判断这两种情况是不同的，因此ACI和ARB等药物的使用，可能并不能得到很好的疗效，这是一个方面的问题。另外，这个研究对于入选患者没有一个非常严格的入选条件。该研究的标准是收缩功能正常和患者心衰的症状（呼吸困难），但是这些患者中女性占多数，且总体肥胖，这类患者在活动后出现气短，很难说就是心衰，从诊断上看，这组患者可能还包括了植物神经功能紊乱者。因此所有患者都应按照BNP的水平来入选，就是说除收缩功能正常，心衰的症状外，还包含BNP水平。关于治疗的指导作用，就是告诉我们以缓解患者的症状为主。另外应针对引起舒张功能不全的诱因，如糖尿病、冠心病、高血压等，在控制症状的同时，针对这些诱因进行治疗，不一定非要阻断醛固酮（RASS）系统。心血管网：在积极进行相关临床试验、积累确凿的循证医学证据的同时，ACC/AHA、ESC分别于2005年和2008年颁布指南，对成人慢性心力衰竭诊疗和急/慢性心衰诊断及治疗给出推荐，对于合并高血压的HFNEF患者还做了特别推荐。请为我们介绍一下相关情况？严晓伟教授：舒张功能不全可以采用醛固酮（RASS）阻断剂改善舒张功能，疗效较好，但这还只是从降压，从而改善舒张功能的角度来说，并不是针对心力衰竭的治疗。任何能降低血压的药物都能改善舒张功能，但是P阻断剂的证据更多一点，当然钙拮抗剂也可以。对于合并高血压的HFNEF患者还是要控制血压、心室率和水钠潴留，实际上就是预防心衰，这个是非常重要的。另一方面是针对诱因的治疗，像我刚举例说的血压的升高，房颤心室率的加快，或者是水钠潴留，就是针对心衰加重的诱因。那么针对病因的治疗，如果有冠心病就治疗冠心病，如果有高血压就把血压控制好，在控制血压的时候尽量注意使用能改善舒张功能的药物，比如说P阻断剂，或者是钙拮抗剂，如果是糖尿病就注意控制血糖。吴平生教授谈：探索与前行：左室射血分数正常的心衰广州南方医院作者：吴平生关键词：吴平生左室射血分数（LVEF）LVEF正常的心衰（HFNEF）舒张性心衰（DHF）HFNEFi-PRESERVE研究循证心知近年来，对心力衰竭深入研究后发现，大量心衰患者仍能保持相对正常的左室射血分数（LVEF），既往称此类心衰为收缩功能尚存或舒张性心衰。2007年，欧洲心脏学会（ESC）心衰和心脏超声组将这类心衰改称为LVEF正常的心衰（HFNEF），并在《欧洲心脏杂志》上发表了有关该疾病诊断的专家共识［EurHeartJ2007，28（20）：2539］。目前，大部分医师对HFNEF的认知远不及对收缩性心袁SHF，即LVEF降低的心衰）的认知深入。从HFNEF的发病机制乃至诊疗过程中仍存在诸多悬而未决的问题，有待探索。HFNEF概念HFNEF常指舒张性心衰（DHF），由左室松弛缓慢及僵硬导致舒张功能不全引起。然而，HFNEF不完全等同于DHF，它同样可见于受说型心衰（SHF）。HFNEF患者虽然保留了左室整体收缩功能，但仍存在心肌组织多普勒速度降低，这种降低表明收缩功能有一定程度受损。在缺乏精确区分左室舒张与收缩功能不全的情况下，对于不伴LVEF降低的心衰，建议在临床诊断及临床研究中均称之为HFNEF或左室射血功能尚存的心衰，而非DHF。HFNEF诊断：专家共识一半以上HF患者的LVEF三50%，表现为HFNEF，且多为老年、女性和高血压患者。HFNEF与SHF相似，有相当高的发病率和死亡率（1年死亡率>20%），且患病率在不断攀升。HFNEF的诊断较为复杂，2007年ESC的专家共识更新了该疾病的诊断标准（图1）。核心是需满足3个条件：①心衰的体征或症状：仅表现为呼吸困难也可作为HFNEF的临床证据。②正常或轻度异常的左室收缩功能：LVEF>50%，左室舒张末容积指数（LVEDVI）<97ml/m2。③左室舒张功能不全的证据：包括有创评价左室舒张功能不全的指标，如左室舒张末压（LVEDP）或平均肺毛细血管楔压（mPCW）等，还包括一系列无创评价指标及房颤。HFNEF治疗：指南推荐HFNEF治疗至今尚无确凿的循证医学证据。2005年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）颁布的《成人慢性心力衰竭诊疗指南》中对于LVEF正常的HF患者作出以下治疗推荐：lI类推荐建议医师依照现有指南来控制患者的收缩期和舒张期高血压（A级）；对于合并房颤的患者，建议给予控制心室率（C级）；建议给予利尿剂以控制肺淤血及外周性水肿（C级）。lIla类推荐对于合并冠心病的HFNEF患者，若有症状或可证实存在心肌缺血对心功能有负面影响的，进行冠脉血运重建术是合理的（C级）。lIlb类推荐对于合并房颤患者，恢复和维持窦性节律可能有助于改善症状（C级）；应用0受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或钙拮抗剂来控制血压，可能有效地将HF症状最少化（C级）；应用洋地黄地可否将HF症状最少化，目前仍不确定（C级）。2008年ESC颁布的《急/慢性心衰诊断及治疗指南》中指出，目前缺乏可靠的治疗方法来降低HFNEF的发病率和死亡率。应用利尿剂可控制水钠潴留，并能缓解呼吸困难及水肿。此外，控制合并房颤患者的心室率及合理治疗高血压和心肌缺血也很重要。对于合并高血压的HFNEF患者，推荐给予积极降压治疗（通常联合多种不同作用机制的药物），并认为ACEI和（或）ARB可作为一线用药。一项涉及3023例HFNEF患者的随机双盲安慰剂对照研究（CHARM-preserved研究）发现，经坎地沙坦治疗3年后，治疗组与对照组主要终点事件（心血管死亡或HF住院）发生率无显著差异。另一项入选850例HFNEF患者的PEP-CHF（培哚普利治疗老年心衰患者）研究也未能证实，应用培哚普利治疗3年能降低主要终点事件（死亡和HF住院）发生率。HFNEF展望：i-PRESERVE研究及意义由于HFNEF患者通常伴有左心室肥厚和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的激活，应用ARB不仅能通过阻断RAAS来降低高血压——HFNEF发展的主要因素，还能影响心血管重构。因此，ARB治疗HFNEF在理论上是合理的。目前正在进行的厄贝沙坦治疗HFNEF临床研究——i-PRESERVE，作为国际上首个最大规模治疗HFNEF的前瞻性随机双盲安慰剂对照研究，有助于评价ARB（厄贝沙坦）对于降低HFNEF发病率、死亡率和心血管住院率的作用及用药安全性。入组标准、研究设计及终点i-PRESERVE研究入选4133例年龄三60岁，LVEF三45%,纽约心功能分级（NYHA）三II级的HFNEF患者，并对基础应用ACEI有所限制，平均随访时间为3.75年。研究设计见图2。研究主要终点为全因死亡率、特定的心血管疾病住院率（包括HF恶化、不稳定性心绞痛、心肌梗死、房性或室性心律失常、卒中）或研究中所有住院期间发生的心肌梗死或卒中。次要终点包括HF终点（HF死亡或住院）、全因死亡率、心血管死亡率、血管终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）和其他指标（如连续测量BNP等）。研究意义i-PRESERVE研究结果将于今年11月11日在AHA会议上公布。i-PRESERVE研究作为目前最大型的HFNEF研究,将为这种难以识别和诊断的疾病提供更多有用的信息,有助于简化HFNEF的诊断以及制定特异性的治疗策略。随着该研究结果的揭晓及更多关于HFNEF临床试验的开展，HFNEF的发病机制会日趋清晰，诊断和治疗会日臻完善，探索前行中的HFNEF会有更为明朗的未来。李小鹰教授谈左室射血分数正常心衰的治疗对策郝颖复旦大学附属中山医院李小鹰教授在东方心血管病会议心力衰竭论坛就《左室射血分数正常心衰的治疗对策》议题做了一个层次清楚，内容精彩的报告。左心室射血分数正常的心力衰竭，或称左室收缩功能代偿性心衰包括舒张性心力衰竭，急性二尖瓣反流和主动脉瓣反流和其他原因的循环充血状态。回顾性研究发现，左室射血分数正常心衰的发生率在20%〜60%，其发病与患者的年龄和性别有关。有报道，LVEF代偿的心衰在老年女性中最为常见，其中大部分有高血压和/或糖尿病，冠心病或房颤也很常见。按照2005年欧洲心脏学会心衰研究组提出的建议，诊断舒张性心衰需要同时满足三个必须条件：1.有充血性心衰的症状或体征；左室收缩功能正常或轻度异常；3.左室舒张、充盈、舒张期扩张、僵硬度不正常。AHAACC建议的诊断标准：有典型的心力衰竭症状和体征，同时超声心动图显示患者左心室射血分数正常并且没有瓣膜疾病（如主动脉狭窄或二尖瓣反流）。李小鹰教授详细的从病史、临床症状、体征、实验室检查、影像学、超声心动图以及心电图等阐述了舒张性心力衰竭的表现。在回顾了一般性收缩性心力衰竭的治疗常规后，重点介绍了舒张性心力衰竭的治疗原则和治疗方法，尤其突出了其与收缩性心力衰竭的某些不同之处。李小鹰教授谈及舒张性心力衰竭首先要重视基础疾病的治疗，比如说，高血压，糖尿病，冠心病，肥胖和其他疾病。其中根据已发表的指南（JNC7/中国高血压防治指南2005）应用有效的抗高血压治疗（应用0受体阻滞剂，ACEI，ARB或钙通道拮抗剂）来控制收缩压和舒张压，对舒张性心力衰竭的治疗是至关重要的。其次，对有冠状动脉疾病并有证据说明心肌缺血严重影响心脏功能的患者，应当考虑冠状动脉重建治疗。再次，由于心动过速可以缩短心室充盈时间和冠状动脉灌注，因此减慢心率的药物(如0受体阻滞剂，某些钙通道拮抗剂和地高辛)可以减轻舒张性心力衰竭患者的症状。最后，应用利尿剂，硝酸酯类，ACE阻滞剂等，吗啡，限盐可以缓解充血症状。但是应当注意低血压反应，因为舒张性心力衰竭的老年人群对前负荷减少尤其敏感。洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值，尚不清楚。李教授还介绍了2006年AHA/ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议，其中具有明确临床意义的是，医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压；应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿；应当控制心房颤动患者的心室率。05年欧洲心脏学会《慢性心力衰竭诊断与治疗指南》对于PLVEF/舒张性心力衰竭患者的治疗原则：ACEI可以直接改善心脏松弛与扩张能力，并通过其抗血压作用和逆转肥厚及纤维化的作用而发挥长期作用；大剂量的ARBS可以减少住院率。由于尚缺少对舒张性心力衰竭的前瞻性临床研究，因而确切地讲，目前尚没有关于舒张性心衰较准确的发生率和较可靠的流行病学资料。目前，需要更多的努力来获得确切循证医学证据来指导左室射血分数正常心衰的治疗对策，这也是我们工作的方向。哈尔滨医科大学第一临床医学院报告者：作者：李悦张莉Guardigli,Gabriele(意大利)诊断心力衰竭的患者中，发现大约一半患者其收缩功能是相对可以维持的(LVEF>0.40).射血分数正常的心力衰竭的诊断需要满足以下三个条件：心力衰竭的症状或者体征正常的左室功能左室舒张期功能障碍的证据组织多普勒或者心导管检查提供舒张期功能障碍的证据。利钠肽需要结合血流多普勒，左室质量指数，左房容积指数，或者房颤的存在提供了左室舒张期功能障碍的证据。由于缺乏能减少这类患者死亡率和发病率的特异性药物，舒张期心力衰竭的治疗被阻碍。理论上，很多治疗有益于射血分数正常的心力衰竭，但直至今日，治疗的发展已经被忽视。迄今为止我们没有明确的数据任何治疗可以改善最终结果，没有任何治疗被认可。例如，肾素-血管紧张素系统阻滞剂，例如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、肾上腺素能受体结合剂（ARB）类和醛固酮拮抗剂是特别另人感兴趣的，但这类药物有益的强有力的证据仍就缺乏，一些研究结果（坎地沙坦的CHARM、哌道普利的PEP-CHF和缬沙坦的VALIDD）都不是肯定的。两个关于肾素一血管紧张素一醛固酮系统的大型研究正在进行，即依贝沙坦的【-PRESERVE和螺内酯的TOPCAT，研究结果被期待。很多新的药物如：alagebrium、伊伐布雷定、雷诺嗪，有另人感兴趣的地方。结论：依我看来，射血分数正常的心力衰竭是一个另人感兴趣而且重要的课题，但今天我们仍就需要更多生理病理学的知识，并且为了找到治疗的策略，我们需要选择大量病人的特定的临床研究。舒张性心力衰竭近年来临床观察发现，在具有典型心力衰竭（心衰）临床表现的患者，约30-40%的患者左室射血分数正常或仅轻度降低。对这些患者，近来的认识趋向一致，即舒张性心衰是他们的主要问题，从而扩展了我们对心衰的认识。对舒张性心衰的概念、发生机制和治疗加以了解，对临床充血性心衰的处理有重要的意义。一、定义舒张性心衰（diastolicheartfailure,DHF）是一组以具有心力衰竭的症状和体征、射血分数正常而舒张功能异常为特征的临床综合症[1]。从概念上讲，舒张性心衰时，心室腔在舒张期不能接受足够的血液是由心室舒张性能减低和／或心室僵硬度增加引起的，而不是由前负荷异常引起的。舒张功能障碍的患者，临床可以有、也可以无心力衰竭表现，可以伴有、也可以不伴有收缩功能异常。舒张期是从心肌不产生力量和收缩到恢复至初始长度的时间过程。当这一过程延长、减慢、或者不完整时，即可定义为舒张性心功能不全（diastolicheartdysfunction）。二、流行病学资料由于目前尚缺少对舒张性心力衰竭的前瞻性临床研究，因而确切地讲，目前尚没有关于舒张性心衰较准确的发生率和较可靠的流行病学资料。在左室功能不全研究（SOLVD）中[2],30%心力衰竭患者的左室收缩功能在代偿范围，提示舒张性心衰的发生率约为30%；在其他一些回顾性的研究中［3］,舒张性心力衰竭的发生率在20%〜40%间；社区研究⑷报告则为50%。舒张性心衰的发生与患者的年龄和性别有关。有报道［5］,在60岁以下患者舒张性心衰的发生率（incidence）为15〜25%，在60〜70岁患者为35〜40%,而在70岁以上的患者高达50%。这些资料表明舒张性心衰的发生随年龄而增加,推测这可能与心肌结构和功能以及神经递质因素随年龄改变有关。女性患者的发生率高于男性患者,但原因尚不清楚。三、发生机制引起舒张性心功能不全并导致舒张性心衰的机制很复杂,但从概念上可分为心肌自身的机制和心肌以外的机制二部分［6］。前者包括心肌细胞,包绕心肌细胞的细胞外基质和刺激自分泌、旁分泌系统产生神经递质的结构和过程。这些机制在导致舒张功能不全和DHF的病理生理过程中发挥重要作用。（一）心肌细胞舒张性心功能不全可由心肌细胞内在的机制引起。这些机制通过以下作用影响细胞内Ca++的自身稳定：1.清除细胞浆内Ca++的通道异常，如Na+-Ca++交换泵和Ca++泵异常；2.肌浆网Ca++ATP酶活性降低，它使肌浆网内Ca++重摄入异常；3.调节肌浆网内Ca++ATP酶功能的蛋白磷酸化异常，如钙调蛋白，Calsequestrin等。这些过程的任何一个方面异常都会导致舒张期细胞浆内Ca++浓度增加，Ca++浓度下降延迟和减慢。研究已证实，这些异常可发生在心肌发生病变时，并引起心肌主动舒张和被动弹性的异常［7］。肌丝收缩蛋白包括粗肌丝蛋白肌动蛋白和细肌丝蛋白肌动蛋白。心肌舒张时，肌球蛋白与肌动蛋白分离、Ca++和TnC失联、肌浆网将Ca++主动分离均需要ATP酶的水解。这一过程、以及与这一过程有关的肌丝蛋白、和ATP酶的任何改变都会影响心肌的舒张功能。因而心肌舒张是一个耗能的过程。要维持正常的舒张功能，ATP水解产物必须保持在一个较低的水平，产生一个相对适当的ADP/ATP比例［8］。当ADP和Pi的浓度增高，或ADP/ATP相对比例增高时，会出现舒张功能不全。磷酸肌酶的降低会限制ADP到ATP的再循环，导致能量代谢的异常。心肌细胞的骨架蛋白由微管、中间肌丝（desmin），微肌丝（肌动蛋白）和细胞浆内蛋白（titin,nebulin,a-actin,myomesin,M-protein）组成。研究已发现一些骨架蛋白的改变可影响舒张功能。如同型titin的改变可改变心肌的舒张功能和心肌的僵硬度。当心肌收缩时，titin抑制，储存能量，当心肌舒张时，titin象弹簧一样伸张，消耗能量，提供动力使心肌恢复初始长度。但titin在舒张期的伸张受一定的限制，这可保护心肌细胞的过度拉长。在晚期扩张型心肌病的实验动物发现，titin的isoform和分布发生改变，并引起心肌僵硬度增加［9］。同样，在一些压力负荷模型，也观察到了微管的密度和分布发生异常，伴心肌细胞僵硬度增加，当通过物理或化学作用将微管解聚合后可将异常的舒张功能改善。（二）细胞外基质细胞外基质的改变可以影响舒张功能。它包括三个主要成分：1.纤维蛋白，如胶原蛋白I，III和弹性蛋白；2.proteoglycans；和3.基础膜蛋白，如胶原纤维IV，laminin，和fibronectin。现在认为，细胞外基质中导致舒张性心衰最为重要的因素是纤维蛋白。研究已在三个方面证实纤维蛋白对舒张性心功能不全和舒张性心衰中发挥重要作用：1.影响舒张功能的疾病也影响细胞外基质的胶原纤维，特别是胶原纤维的数量、几何形状、分布、横向联合程度以及胶原纤维I和胶原纤维III的比例；2.对疾病进行治疗，在舒张功能得到纠正时，胶原纤维也恢复正常；3.在实验动物中［10］，胶原代谢的长期改善也伴有舒张功能的改善。其他胶原蛋白、细胞膜蛋白和蛋白多糖（proteoglycans）对舒张功能的作用尚没有阐明。胶原的生物合成和降解至少受三个方面的调控：1.物理因素、神经递质和生长因子的转录和调节；2.蛋白质翻译后的调节，包括胶原的横向联合；3.酶降解作用。胶原的生物合成受心脏负荷（包括前负荷和后负荷），神经递质的激活（包括RAS系统和交感神经系统）和生长因子等的影响。胶原的降解受蛋白水解酶的控制。这些酶包括锌依赖蛋白和金属蛋白酶（MMP）家族。胶原在合成和降解间的平衡反映了特定病理个体在特定时间的胶原状态。胶原合成、降解及调控过程的异常均已证明可引起舒张功能的改变，并导致舒张性心衰的发生。（三）神经递质和内皮功能的激活急性和长期神经递质和内皮功能的激活能引起舒张功能的改变。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）的长期激活已证明可增加细胞外基质中胶原纤维的含量和心肌僵硬度。阻断RAS可预防或逆转胶原纤维的这种增加，并通常减轻心肌的僵硬度。另外，神经递质和内皮功能的急性激活和抑制已证明也可改变心肌的舒张和僵硬度［11］。由于它们不可能在这么短的时间内改变细胞外基质，因而它们对舒张功能的作用很可能是通过改变心肌细胞的一个或更多的影响舒张功能的机制而起作用的。如，对一压力-负荷过重的患者，以ACE阻滞剂、NO供体、或间接内皮依赖的NO供体的药物，可引起左室压力下降。左室充盈加速、舒张完整，使左室压力-负荷曲线右移，僵硬度下降。另外，心肌还具有周期性地释放NO的作用，以心内膜下最为明显，并在心肌舒张和充盈时达到高峰。这种短暂的NO释放也使心肌的舒张性能随心跳而调节［12］。四、舒张功能的评价左室舒张功能易受各种因素的影响，如左室吸引、心房收缩、左室和右室间的相互作用、心包的限制以及心率等均可直接和间接影响心肌的舒张。因此，准确地识别左室舒张功能异常很难。现将常用的评价方法介绍如下。（一）超声心动图经过近二十年来的发展，多普勒超声心动图已成为目前无创评价心室舒张功能最为常用和最为重要的方法［13］，它可通过分析1.二尖瓣血流图，2.肺静脉血流图，和3.心室充盈方式来评价左室的舒张功能。二尖瓣血流图分析二尖瓣血流图，即分析E／A比值（早期和晚期充盈速度）是超声心动图评价左室舒张功能的第一步。它可很轻易地识别有或无舒张功能异常。在健康的年轻人，心室大部分充盈发生在舒张早期，故E/A>1。当舒张功能受损时，舒张早期充盈受损，舒张晚期心房代偿性收缩加强，E/A比值呈相反的改变，即E/A<1,又称”舒张延长”方式。当疾病进一步发展，左室顺应性进一步下降时，左室充盈压升高，导致左房代偿性收缩增强和舒张早期充盈增加。此时，舒张期二尖瓣血流图则呈相对正常的图形，E/A>1,又称二尖瓣血流图”假性正常化”。它反映了心肌舒张性和顺应性下降。此时，早期压力下降时间（earlydecelerationtime）缩短。籍此可与正常二尖瓣血流图相鉴别。最后，在左室顺应性严重下降的患者，左房压力显著升高，伴以代偿性舒张早期充盈增加，此时，二尖瓣血流图呈”限制性”的充盈方式，即E/A>>1，同时有左室压力的异常升高、充盈血流的突然减少，因而在舒张中期和心房收缩时左室通常仅有极少的充盈。在极严重病例，左室在快速充盈后，左室腔内的压力快速升高甚至会超过左房内压，以至于在部分患者甚至可以看到舒张中期二尖瓣返流的现象。等容舒张时间（IVRT）IVRT是从主动脉瓣关闭到二尖瓣开放的时间，正常值60〜90ms。它表示心肌舒张的速率，但受后负荷和心率的影响。在心肌发生疾病时，它通常是最早表现为异常的，因而IVRT是检测舒张异常的最为敏感的多普勒指标［14］。压力下降时间（decelerationtime,DT，正常值193±23ms）可用于评价快速充盈率，但受心室僵硬度、心房、心室压力影响。当压力下降时间延长时，该指数不能区分E/A是正常或是假性正常化。肺静脉血流图肺静脉血流图分析是评价左室舒张异常的第二个窗口［15］。它由S波，D波，和A波组成。S波发生于左室收缩期，取决于心房的舒张和二尖瓣的运动。D波发生于左室舒张期，反映心室的充盈。A波发生于心房收缩时，代表了左室顺应性。肺静脉血流图检查的指证是对正常二尖瓣血流图和二尖瓣血流图的假性正常化进行鉴别。观察的主要指标是二尖瓣血流图的前向A波和肺静脉血流图的逆向A波。在假性正常化时，肺静脉血流图逆向A波增大、增宽。其产生的基础是舒张末充盈增加或左室僵硬度增加，心房代偿性收缩增强，因而，左房内血流返流入肺静脉，产生一振幅高而时间长的肺静脉A波。其他组织多普勒显像（tissuedopplerimaging,DTI）可以提供心肌收缩速度的信息，因而可对等容收缩和舒张进行独特的评价［13］。在正常人，二尖瓣环运动是二尖瓣血流图的镜像反映，当二尖瓣血流图呈假性正常化或呈限制性充盈时，二尖瓣环运动低于正常。该发现提示二尖瓣的运动受左室充盈的影响较小，有相对的独立性。心肌舒张速度和舒张时间常数（t）呈负相关，因而借助DTI可对舒张时间常数进行无创性计算。应用高分辨率的DTI，也可计算局部心肌舒张时间常数的变化。测量最大负性心肌速度差（不依赖于前负荷）也可用于无偿性地评价左室舒张功能。临床上应用超声心动图可获得较为准确的左室舒张功能。但该技术的主要局限是易受心房颤动和频发早搏的影响。在该情况下超声心动图的临床价值尚有待于进一步验证。（二）核素心血池显像应用核素心血池显像可以评价心室快速充盈时间、等容舒张时间、快速充盈占整个舒张充盈的相对比例，以及左室局部功能的非均一性和整体舒张的关系，但不能评价左房和左室压力差，不能同时评价心肌舒张和充盈期左室压力和容量的变化。因此，它不可能对左室充盈指数的异常或者干预治疗后这些指标的变化进行完整的临床评价。该技术虽有非侵入性检查评价左室功能的局限，但仍能为临床评价左室充盈提供一些有用的信息［16］。（三）侵入性方法评价左室舒张功能心导管检查是评价左室舒张功能的"黄金标准"。应用它可同时进行压力和容积的测定，明确左室舒张速率，左室充盈的速率和时间，以及心肌和室腔的僵硬度。1.等容舒张计算等容舒张最常用的指标是舒张时间常数（timeconstantofrelaxation,t,正常值为36±6ms）,目前测定舒张速率的唯一可靠的方法［17］。在大多数情况下，压力的下降呈指数形式，因而可利用这一指数形式计算出t。但在主动脉瓣返流或心肌缺血时，压力下降的形式会发生改变，呈非单一指数形式，t的测定受到限制。其他指数形式，如等容舒张时间、最大负性dP/dt，因为受心率、最大收缩压等因素的影响，并不真正反映左室舒张。舒张充盈通过逐帧分析，心血管造影也可以较为精确地评价左室腔的充盈，但同超声心动图相比，它的缺点是时间分辨率较低（20-40ms）。可以测定的指标有即刻充盈率，至最大充盈量的时间（如，从收缩末期至最大正性dP/dt的时间），充盈程度（如在快速充盈占充盈的比例）以及舒张早期充盈的加速和减速等。心室的最大充盈发生在头半个舒张期，这称为最大充盈率（peakfillingrate,PFR，正常值300±70ml/s）,它是评价左室充盈最常用的指标［18］。因为时间分辨率较高，通过导管技术测定的充盈指标要比通过心血管造影测定的指标更有价值。被动舒张功能临床观察发现，心室和心肌的属性（properties）有重要意义。心室的属性是指心室壁的僵硬度，是心室的被动弹性特征，与患者的症状直接有关，而心肌的属性是指心肌的僵硬度，仅反映心肌本身的功能状态，它甚至不受心室属性的影响。室腔僵硬常数（b,constantofchamberstiffness,正常值0.21±0.03）的计算要通过将左室舒张压对左室舒张容积制图来取得，左室舒张压要从最小舒张压至舒张末期压，包括或除外早期快速充盈。舒张压和容积之间呈曲线关系，并常常符合一些基于指数关系的非线性公式。评价室壁僵硬度最常用的公式是［19］：P=aebv+cP=左室压力，a=截距，b=压力-容积曲线的斜率（=室腔僵硬常数），V=容积，c=压力渐近线。要得到心肌属性的信息，需考虑到心室的几何形状、室壁厚度和外部压力所造成的影响。所用的方法是得到心肌负荷-张力的关系，它代表了心肌在负荷时对牵拉的阻力。心肌的僵硬度是心肌负荷-张力关系的斜率，它的正常值是10±3。左室心肌僵硬度的计算通过将左室舒张即刻室壁负荷对左室中壁（midwall）张力制图来得到，从最低舒张压到舒张晚期压力或从快速充盈末期到A波的最高峰［19］：S=aebE+cS=室壁负荷，a=截距，b=负荷-张力曲线的斜率（=心肌僵硬常数），E=张力，c=负荷渐近线。注意b没有单位。五、临床引起左室舒张性心功能不全的疾病（一）高血压高血压常伴有舒张功能不全。有作者认为在高血压患者，舒张功能不全可发生在心肌结构发生明显异常之前，是由于心肌细胞功能失调、等容舒张异常所致。最近发现，在无明显左室肥厚的高血压患者，左室充盈受损和高能量磷酸盐代谢障碍有关。舒张功能异常导致左室内压力下降减慢，并伴有舒张时间常数延长、等容舒张时间延长。因而，舒张早期充盈下降，左房充盈增加（E/A比值下降）。当左室严重肥厚时，即使冠脉无明显狭窄，也会发生心内膜下心肌缺血，缺血会进一步加剧心肌舒张功能的异常。另外，心电图QRS综合波的离散和束支传导阻滞的发生所提示的左室收缩不协调也会导致舒张功能进一步下降。在高血压患者，左室肥厚在心肌对压力负荷的反应中发挥重要作用，和运动员性心脏的心肌生理性肥厚不同，长期、严重的压力负荷过高会引起细胞基因的改变，持久的压力负荷过高可不依赖于局部RAAS而刺激心肌的增长。由于心脏是一个内分泌器官，局部RAS刺激引起血管紧张素II和醛固酮增加，可促进细胞生长和纤维蛋白原的形成，导致心肌肥厚、细胞外基质增加，心肌重塑。作为后果，齐导致左室充盈受损，最后出现舒张功能不全。临床研究发现，在25%无左室肥厚和90%左室肥厚患者可发现舒张功能异常。其特征是舒张早期充盈受损，舒张晚期心房收缩代偿性增强，在二尖瓣血流图上出现一显著高尖的A波（代表左房充盈）。舒张早期充盈受损通常与后负荷增加和心肌重量增加有关。另外，高血压患者伴有左房增大，左房收缩功能减低，心房颤动危险性增加。由于心房收缩的充盈量占心室充盈量的40%，因而，当舒张功能不全的患者发生心房颤动时，心房收缩功能的丧失将诱发明显心力衰竭。高血压性心脏病发展为舒张性心功能不全，并最后发生明显的心力衰竭的过程，根据临床特征和左室功能，可分为四个阶段：1.高血压无症状但有舒张充盈异常。2.有运动时充盈压增加和肺淤血的临床表现，但收缩功能正常（=舒张性心功能不全）。3.平静时有症状，左室充盈不足导致心搏出量下降（舒张性心衰）。此时，尽管舒张末期容积仍在正常范围内，舒张末期容量的极小增加即可引起左室舒张末压的急剧升高。4.逐渐发展为收缩性心功能不全和舒张性心功能不全并存，呈临床心力衰竭的典型表现。（二）冠心病一般认为冠心病时的心功能不全是以收缩功能障碍为主，但有报道，在90%以上的冠心病患者可发现舒张功能异常。舒张功能不全在不同冠心病人群的表现可以不同。1.有运动诱发心肌缺血，但静息时功能正常通过实验动物冠状动脉大血管急性阻塞后的血流动力学变化和临床表现的观察，已明确缺血对舒张功能的影响。血流阻断10秒后，等容舒张异常，最大负性dp/dt下降，等容舒张时间延长；10〜20秒后舒张时间开始缩短，但同时会有左室舒张末压的显著升高。15〜30秒，室壁运动出现异常，继之左室射血分数下降。心电图改变通常出现在血流阻断30〜45秒后，最后出现心绞痛或气急等临床症状。尽管缺血对心肌的影响因人而异，并取决于心肌缺血的程度、侧枝供血和/或预缺血的发生，心肌缺血最早的表现是舒张功能不全，当心肌缺血持续并伴有心肌局部运动异常时才可出现收缩功能不全［20］。2•心肌梗死后人群在急性心肌梗死患者，可观察到舒张期压力-容量曲线向上、向右移动。这可能与以下几个机制有关：心肌细胞内Ca++负荷过多致舒张延缓、舒张延长和舒张不完全，左室收缩不协调，乳头肌功能失调伴瓣膜功能不全，冠状动脉灌注压（冠状动脉内tugor）改变等。最近，有研究发现，在60%的急性心肌梗死患者可发现舒张功能不全，在40%患者心室充盈呈”舒张受损”式改变，在25%患者充盈方式呈"限制性"改变。50%舒张受损的患者和70%心肌僵硬度增加的患者出现淤血性症状。相反，大多数左室充盈功能正常的患者无任何心衰的症状。因而，舒张功能不全是心肌梗死急性期左室功能不全的最早表现，并对左室重构，病死率和病残率有预后意义［21］，如压力下降时间＜140ms的人群往往是心肌梗死后充血性心衰和猝死的高危人群。心肌梗死后心肌重塑的特征是坏死组织的纤维化和残余心肌的肥厚、胶原网的改变和心肌细胞再排列，神经-体液激活和细胞激素（cytokine）激活，以及基因表达异常。所有这些因素会增加心肌的僵硬度和左室充盈的阻力，产生舒张性心功能不全。3•有心肌顿抑和心肌冬眠该类患者典型的表现是舒张功能异常，伴有舒张延迟和不完全，充盈异常，被动弹性特征改变，而这些改变取决于缺血的程度和时间。（三）肥厚型心肌病肥厚型心肌病可以认为是舒张性心衰的原型。左室肥厚和最大舒张充盈间关系密切，其他因素，如心腔的几何形状（如室壁厚度／直径比增加）、缺血和纤维化也可导致舒张期充盈异常。心肌增厚和细胞排列异常及间质纤维化增加引起的结构改变将引起的严重的心肌被动弹性特征改变。多因素回归分析发现，肥厚性心肌病患者心肌细胞排列异常较向心性肥厚或离心性肥厚更为严重，是导致舒张性心功能不全最为重要的因素。心肌和室腔的僵硬度增加可以使压力-容量曲线向左、向上移动，因而左室容量的任何增加，都会引起舒张压的显著升高，并超过正常反应水平。同样，充盈压的很小降低会引起心搏出量的显著下降。因而，肥厚型心肌病患者通常对利尿剂引起的容量改变非常敏感，当心房颤动发生时，心房收缩功能的丧失会使患者的心搏出量显著下降，患者产生明显的症状。由早期压力阶差和收缩负荷所致的去激动（inactivation）受损是影响左室舒张的第二个主要因素。已有研究显示，肥厚性梗阻性心肌病患者原发性Ca++超负荷，这可能与内质网Ca++通道调节和Ca++处理功能异常受损有关。另外，在严重肥厚性梗阻性心肌病患者，心肌缺血也可引起Ca++超负荷。第三个影响舒张压的主要因素是心肌负荷和舒张在空间上分布不均匀、在时间上不协调。在轻度和中度的肥厚性心肌病患者往往可以见到这种现象。（四）瓣膜病长期压力或容量负荷过重会导致心肌呈向心性或离心性肥厚，引起舒张功能不全。长期容量负荷过重，如二尖瓣返流和主动脉瓣返流会引起舒张末室壁张力增加，左心室呈离心性肥厚；长期严重的压力负荷过重，如主动脉瓣狭窄，会引起收缩末压力升高，产生向心性心肌肥厚。两种类型的心肌肥厚，均伴有舒张功能受损，而心室僵硬度增加仅在向心性肥厚时增加，在离心性肥厚时下降。研究发现约50%的主动脉瓣返流患者和约90%的主动脉瓣狭窄患者即使收缩功能正常，也会有左室舒张异常，表现为舒张时间延长、心肌僵硬度增加。因而，舒张功能异常的出现早于收缩功能异常，是充血性心衰的早期阶段。瓣膜性心脏病的最早症状，如劳力性呼吸困难和最大氧耗降低通常是由舒张功能异常引起的。同样也有研究发现，换瓣术后，即使左室心肌重量、左室射血分数恢复正常，舒张功能异常也会持续数年之久［22］。（五）其他各种病因引起的心肌肥厚，限制性心肌疾病，如淀粉样变、心内膜下弹力纤维增生、糖尿病心肌病变等都可致舒张性心衰。心房颤动，尤其是心室率增快时，心时充盈时间明显缩短也可表现为舒张性心衰。六、诊断舒张性心衰的诊断较为困难，因为仅仅依靠病史，体格检查，心电图和胸片很难做出舒张性心衰的诊断，而且很难和收缩性心衰相鉴别。目前诊断舒张性心衰尚无统一的标准，临床较多采用的是1998年欧洲心脏学会心衰研究组提出的建议［19］。该建议认为，诊断舒张性心衰需要同时满足三个必须条件：1.有充血性心衰的症状或体征；2.左室收缩功能正常或轻度异常；3.左室舒张、充盈、舒张期扩张、僵硬度不正常。然而，该诊断标准也存在一些不足［1］：首先，"必须存在充血性心衰的症状或体征"，而类似心衰的症状，如气急和乏力等，并不特异，它们的存在也不一定表示存在充血性心衰。其次，”收缩功能正常或轻度异常”，欧洲心衰研究组将收缩功能正常定义为LVEF〉45%，而EF并不直接反应收缩性，它与心室的充盈量也有一定的关系。再次，"必须存在心室舒张功能的异常"，而心室的舒张、充盈和顺应性与患者的年龄、心率和心室的充盈量有关。因而临床测定心室的舒张功能常有很大的差异，如何进行评价也存在很大的困难。这些因素从一定程度上限制了该诊断标准在临床上的应用。最近，Vasan和Levy［23］对该诊断标准进行了改良，他们将舒张性心衰的诊断分为肯定、拟似和可能舒张性心衰三个类别。推荐标准如下：（1）肯定诊断：首先要有充血性心力衰竭的临床表现，实验室检查（胸片，BNP>100pg/mL）支持心衰，利尿剂反应好；其次,有左室收缩功能正常的客观指标，心衰发生72小时内测LVEFN50%；第三，心导管检查有客观的左室舒张功能异常的指标。（2）拟似诊断：如无肯定诊断中的第三条，可作出该诊断。（3）可能诊断：如果有心衰表现，而LVEFN50%不是在心衰发生72小时内测定的，则可做出该诊断。但是即使将这一改良标准应用于临床实践也不容易，一方面是由于它们比较复杂，另一方面是由于它们也是经验性的。于是又有学者进行了研究，如Gandi等［24］对”心衰发生72小时内测LVEF>50%"这一必须条件进行了研究，发现大多数患者的LVEF在心衰发生72小时后测定也没有显著改变。Zile等［25］对”获得舒张功能异常的客观指标”的必要性进行了研究，认为左室舒张功能的测定可用于确定心衰的诊断，而不能用于建立舒张性心衰的诊断。因此他们认为，如果满足以下两个条件：1.充血性心衰的症状和体征（Framingham标准），2.LVEF>50%，可以不用测定舒张功能指标而做出舒张性心衰的诊断。可见，舒张性心衰的诊断标准尚有待于进一步的完善。2001年美国心脏病学会［26］认为，”DHF的精确诊断很难”，可谓对这一问题的总结。七、治疗目前，对舒张性心衰的治疗尚没有随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究资料。因而，对无症状性舒张性心衰是否应该给予处理，或处理是否有益目前尚无定论。对有症状的舒张性心衰的处理，仅仅建立在对舒张性心衰的病理生理理解、临床经验和小规模临床观察的资料上。其科学性尚有待于进一步的研究论证。对舒张性心衰的治疗，可概括为三个方面：1.对症治疗：主要是降低运动和静息时的肺静脉压力。可通过减少左室容积，保持心房同步收缩功能，减慢心室率以增加心室舒张时间来实现。左室舒张末期容积减小可使左室舒张末期压力减低，表现在左室舒张末期容积-压力曲线上，就是从曲线顶部的陡峭部分移至曲线左侧底部的平滑部分。2.基础疾病治疗：治疗冠心病，高血压性心脏病和主动脉狭窄，如降低血压，减轻心肌肥厚，主动脉瓣换瓣术治疗，增加冠状动脉供血、减少心肌氧耗以改善心肌缺血，以及心率市场、糖尿病的治疗等。3.针对病理生理机制进行治疗。从具体措施上，可分为非药物治疗和药物治疗两部分。（一）非药物治疗限盐和限水，可使血容量减少，左室舒张末压下降。进行适当有氧运动，可以增加运动耐力，并使患者的基础心率减慢以改善心肌的舒张，增加骨骼肌的张力，改善患者乏力症状。（二）药物治疗1．利尿剂：可用噻嗪类和螺内酯类和袢利尿剂。利尿剂可通过减少循环血量、降低右房血容量而使左室的压力-容量曲线下移、左室腔僵硬度改善，从而有效减少肺静脉淤血。此外，循环血量和右房血容量的减小可减少心包对心肌舒张的限制，间接改善心室的舒张功能。但应注意到，在舒张性心衰患者左室舒张末压的较小改变常引起左室搏出量的很大变化［27］，因此，临床应用利尿剂时，应从小剂量开始，根据病情需要逐渐增加剂量，并注意避免出现低血压和乏力加重的症状。这可能和利尿及应用于收缩性心衰的治疗不同，因为在后者利尿剂可以从较大的剂量开始应用。2•硝酸盐类药物：可扩张静脉，减少中心血容量，减少左室舒张末压。也应从小剂量开始，根据需要逐渐增加剂量。卜受体阻滞剂：近20年来，有关卜受体阻滞剂对舒张功能的影响已进行了深入的研究。现在认为，它对舒张功能的作用主要来自它对心率的减慢，和舒张期延长，而不是它对等容舒张的改善。它降低高血压、减轻心肌肥厚的作用也对舒张功能改善有重要作用。这些药物可用于舒张性心衰的治疗，特别是在高血压，冠心病和房性或室性心律失常时。但是应注意，这和卜受体阻滞剂用于治疗收缩性心衰有明显的不同［2］。在后者，卜受体阻滞剂的机制是长期应用后卜受体能上调，心肌重塑改善；剂量应从小开始，剂量调整常需要2〜4周。而在舒张性心衰，通常无此必要。应用卜受体阻滞剂预防过快的心率，一般将基础心率维持在60〜70次/分。近来结束的SWEDIC试验（SWedishEvaluationofDiastolicDysfunctionTreatmentwithCarvedilol）提示应用卡维地洛可明显增加患者的E/A比值。•钙通道拮抗剂：已证明可减少细胞浆内Ca++的浓度，改善心肌的舒张和舒张期充盈，并能减少后负荷，减轻心肌肥厚。这些作用针对舒张功能异常的病理生理机制。尽管有一定程度的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫卓可通过减慢心率而改善心肌的舒张功能。临床可应用钙通道拮抗剂治疗舒张性心衰［2,28］，这也和收缩性心衰的治疗不同，因为在后者，钙通道拮抗剂没有地位。应用钙通道拮抗剂预防过快的心率，通常将基础心率维持在60〜70次/分。•肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）拮抗剂：包括ACE阻滞剂、血管紧张素II受体拮抗剂和醛固酮拮抗剂。基础研究和临床研究证实，心肌肥厚、充血性心力衰竭伴随有神经内分泌系统、特别是RAS的激活，它们不但引起水钠潴留，而且还有细胞和细胞外的直接作用，如影响纤维蛋白原的活性，导致间质纤维化、细胞内Ca++释放异常，和心肌僵硬度增加等。RAS拮抗剂，不但可降低血压，而且对心肌局部的RAS也有直接的作用，因而可使左室肥厚减轻，心肌弹性改善。有研究表明，在血压降低同等程度下，ACE阻滞剂和血管紧张素II受体拮抗剂减轻心肌肥厚的程度优于其它抗高血压药物。