第五章 中试放大与生产工艺规程(新)

第五章中试放大与生产工艺规程

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中试放大物料平衡33

生产工艺规程学习内容

LearningContents第一节中试放大一、中试放大的目的验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。二、中试放大的重要性新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。二、中试放大的重要性确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。原封不动放大：收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。

三、中试放大的方法数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）

相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。三、中试放大的研究内容当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

1、生产工艺路线的复审目的：①降低产品成本成本；②实现生产过程的最优化；③保证质量，实现有效化的过程控制；④安全生产，包括劳动保护和废弃物处理各环节的安全，保持环境的可持续发展。无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯甲烷，使杂质结晶析出。硝基苯电解还原生产对氨基苯酚，中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题，电解槽的定期拆洗等。2、设备材质与形式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用。可以用铝板作反应容器。3、搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式，考察搅拌速度对反应规律的影响，特别是在固－液非均相反应时，要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。

实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。4.反应条件的进一步研究氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，10×105Pa氯乙醛缩二甲醇＋20％甲醇钠，140℃，常压分馏塔实验室条件：中试放大条件：盐酸用量多，加快反应速度，但产品质量和收率严重下降。盐酸较少，产量和质量较好，但反应温度或时间不相应改变，也会影响收率。小试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：100：3.6中试：芦丁：环氧乙烷：氢氧化钠=80：50：2.2oo

在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。中试放大：PTC反应5.工艺流程与操作方法的确定趁热分出母液，反应罐内Schiff碱不经提纯直接用于下一步。中试生产，冷却较慢，Schiff碱分解慢，结晶析出困难。

1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。

2)原辅材料、中间体质量标准的制定。如：磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：6.原辅材料和中间体的质量控制231中试放大

物料平衡33

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LearningContents第二节物料平衡物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，包括产品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排放量，水、电、蒸汽消耗量等。物料平衡是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。通过物料平衡，可深入分析生产过程，定量了解生产过程。第二节物料平衡一、物料平衡的理论基础物料衡算—是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量二、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间1、通常采用的物料衡算的基准有：①以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。②以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。③以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。连续操作设备按每年8000～7000h为设计计算的基础。

2、每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算，其中余下36天作为车间检修时间。

工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算。设备腐蚀严重或催化反应催化剂活化时间比较长，寿命较短，停工时间较多的，根据具体情况决定设备的年工作时间。三、收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的名称、浓度、纯度或组成，转化率，阶段产率，车间总产率等。

1.收集有关计算数据2.

转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。收率一般要说明是按哪一种主要原料计算得到的。3.收率（产率）4.选择性各种主、副产物中，主产物所占比率或百分率可用符号φ表示，则得：原料转化率（X）、产物收率（Y）与选择性（φ）之间的关系可表示为：例：甲氧苄氨嘧啶生产中，由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求转化率、选择性和收率。5.车间总收率一个化学合成药物的生产过程由若干物理及化学反应工序组成。各种工序都有一定的收率，车间总收率与各工序收率的关系为：Y1=83.1%Y2=91.0%Y3=86.0%Y4=76.5%Y5=78.0%Y6=78.0%精致Y7=91.0%①收集和计算所必需的基本数据。②列出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图。③选择物料计算的基准。④进行物料衡算⑤列出物料平衡表

输入与输出的物料平衡表

三废排量表

计算原辅材料消耗定额（kg）四、物料计算的步骤例：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中（HNO332%，H2SO456%，H2O12%），HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，转化对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为：300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：

（纯乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工业品）（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：1351（4）每天需投料的混酸：（5）反应消耗HNO3：（6）反应生成的H2O：最后将物料衡算列成表格：231中试放大物料平衡33

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LearningContents第三节生产工艺规程《药品生产质量管理规范》是使药品生产从原始生产走向现代工业化生产的管理规范。制药装备、材料来源和服务环境保护等要通过ISO9000国际标准体系的认证。ISO9000体系是国际标准化组织发布的质量与质量保证国际标准9000系列。GMP质量体系和ISO9000体系要有机结合起来。制药过程有效化是按照GMP原则，系统地论证药品生产步骤、过程、设备、原料和人员等因素，建立过程信息汇集和评估的文件。从工艺流程处于开发阶段开始，贯穿于整个生产阶段，从而保证整个生产工艺流程能够达到预定的结果，并保持一致性和连续性。制药过程有效化的意义在于①降低成本；②过程最优化；③质量保证；④安全生产。制药过程有效化根据国家药品监督管理局《新药评审办法》的规定，原料药制备工艺的研究资料及文献资料是申报新药时提交的第5号资料，对于原料药，应包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、中间体、产品的精制及质量控制方法等，这些均是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。GMP(1998年修订)第8章文件的第62条规定，产品生产管理文件包括生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程。中试放大阶段的研究任务完成后，便可依据生产任务进行基建设计，遴选和确定定型设备，设计和制作非定型设备。

按照施工图进行生产车间或工厂的厂房建设、设备安装和辅助设备安装等。

试车合格和短期试生产达到稳定后，即可着手制定生产工艺规程。

生产工艺规程为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项和生产过程控制的一个或一套文件。一、生产工艺规程的主要作用生产工艺规程是依据科学理论和必要的生产工艺试验，在技术人员和生产工人在总结生产实践基础上制定的。