动脉粥样硬化进展及指南LGP2

他汀治疗动脉粥样硬化的进展他汀治疗动脉粥样硬化的进展一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转五,他汀调脂治疗的危险分层策略六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用血浆脂蛋白分类（超速离心法）血浆脂蛋白分类（超速离心法）富含TG富含胆固醇，容易进入内皮下胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验

动脉粥样硬化:进展性系统性疾病CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成“LDL-C

斑块

CV事件”链

LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一

斑块:一切心血管事件的根源动脉粥样硬化不稳定斑块的概念LibbyP.Lancet.1996;348:S4-S7.ɡ动脉粥样硬化不稳定斑块的概念急性缺血（ACS）

患者常有多个不稳定斑块或“易损”斑块，炎症广泛存在不稳定斑块或“易损”斑快通常不会发生在“严重”的狭窄部分，局部治疗（PCI,CABG）可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防MI，卒中，减少再次PCI/CABG，并延长生命斑块破裂引起急性事件不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性(劳力性)心绞痛低灌注性脑卒中不稳定斑块！稳定斑块FalkE,etal.Circulation.1995;92:657-671.Ambroseetal.1988Nobuyoshietal.1991Giroudetal.1992>70%50

70%<50%14%18%68%StenosispriortoMIMIpatients(n)MIpatients(n)0102030405060708090100Littleetal.1988

MI通常发生在不严重的狭窄正常血管进展(Progression)

对动脉粥样硬化的认识：Glagov’s模型Source:Glagovetal.,NEnglJMed,1987.失代偿：管腔狭窄重度CAD轻度CAD血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径中度CAD逆转？（REVERSAL)3.1mm3.1mmIVUS测量总斑块体积确定粥样硬化负荷

斑块总体积或总负荷概念

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%7个国家男性TC水平和总死亡率DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.

1984-1999北京人群血清总胆固醇升高1mmol/L

1984199919841999男性

女性TCmg/dl(mmol/L)40mg

40mgCirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-1244用IMPACTModel来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化

冠心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高增加了1822例死亡

危险因素的增加

胆固醇77%

糖尿病19%

BMI

4%

吸烟1%

治疗改善减少的死亡AMI治疗 41%降压治疗 24%二级预防 11%心衰 10%心绞痛应用阿司匹林10%心绞痛:CABG&PTCA2%20001984治疗改善减少了642例死亡

CirculationJCritchley,JLiuDZhao2004110:1236-124422.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（％）WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-16225项经典他汀类里程碑临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低35％25％32％26％23％事件降低34％24％23％31％35％*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-21.降低LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率%**†‡§非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

MIRACL结果：

立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间(周)16％累积事件发生率（％）主要终点事件发生率SchwartzGG,ETAL.JAMA.2001Apr4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组： 124（3.2）72（1.9）安慰剂组： 124（3.2）

135（3.5）PROVEIT结果:

立普妥强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730随访月数16％P=0.005立普妥80mg降至62mg/dL普伐他汀40mg降至95mg/dLChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束入选患者14个国家的250个中心35–75岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL130–250mg/dLTG<600mg/dL主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡，非致死性MI)TNT:Treating

to

New

Targets阿托伐他汀

10mg阿托伐他汀

80mg750eventsor5years10,000名患者阿托伐他汀

10mg8weeksLDL-C<130mg/dL结束筛查031224364860406080100120140160月LDLCholesterol(mg/dL)200阿托伐他汀

10mg(n=5006)阿托伐他汀

80mg(n=4995)TNT研究LDL-C的降低LaRosaNEJM2005;352101mg/dl77mg/dlTNT

主要终点:首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78(0.69-0.89)P<0.001LaRosaNEJM200535210mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中(%)年0123456HR=0.75(0.59-0.96)P=0.0020.02TNT:致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosaNEJM200580mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)

仍可显著获益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗

P=安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例％TNT：立普妥80mgTNT：立普妥10mg辛伐他汀普伐他汀立普妥®ScreeningTNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90

(2.3)110

(2.8)130

(3.4)150

(3.9)170

(4.4)190

(4.9)210

(5.4)70

(1.8)计划随访5.5年8,888名患者Atorvastatin80mg/daySimvastatin20mg/day(titratedto40mgifrequired)IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件

IncrementalDecreaseInEndPointsThroughAggressiveLipidlowering来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗患者群主要终点主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏

）次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件PedersenTRetal.AmJCardiol.2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（PROBE）0481216012345累积危险(%)时间(年)辛伐他汀立普妥HR,0.89;95%CI,0.78-1.01;P=.07主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏11%

P=0.07PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2444.如果采用TNT强化治疗研究的主要终点

来分析IDEAL研究的结果*主要心血管事件=CHD死亡,非致死MI,心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中

AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD. ReproducedfromLaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435,withpermission. ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.YearsSinceRandomizationMajorCVEventCumulativeHazard(%)0123450481216HR=0.87,P=.02Simvastatin20mgto40mgAtorvastatin80mgHR=0.78,P<.001051015Atorvastatin10mgAtorvastatin80mgMajorCVEventCumulativeHazard(%) 0 1 2 3 4 5 6 YearsSinceRandomizationIDEAL次要终点*TNT主要终点*22%

RRR13%

RRR如果采用PROVE-IT强化治疗研究的主要终点

来分析IDEAL研究的结果AtorvastatinisnotindicatedforsecondarypreventionofCHD. ReproducedfromCannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504,withpermission.ReproducedfromPedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445,withpermission.IDEAL次要终点*PROVEIT主要终点**YearsSinceRandomizationAnyCHDCumulativeHazard(%)012345010203040HR=0.84,P<.001Simvastatin20mgto40mgAtorvastatin80mg30051015202536912151821242730MonthsOfFollow-Up0HR=0.84,P=.005DeathOrMajorCVEvent(%)Pravastatin40mgAtorvastatin80mg16%

RRR16%

RRR*所有CHD事件=主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心绞痛住院**总死亡率,MI,血管重建术，不稳定心绞痛住院，脑卒中

Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：主要终点各组成的结果PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值肌肉安全性肌痛6.44.36.25.70.75肌炎0.40.60.600.64CK>3XUNL2.30.71.91.00.18CK>10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT>3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能异常停药2.02.62.41.60.83PROVEITCanLDLBeTooLow

亚组分析：安全性Wiviottetal,JACC.2005;Vol46:1411-16.治疗后的LDL-C(mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631<40N=193P值其它安全性指标出血性卒中0.40.2000.12视网膜不良事件0.40.91.000.48自杀/创伤死亡00001.0因为不良事件停药10.29.49.79.80.99

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）SchartlMetal,Circulation2001;104:387-392.PeterLibbyetal,AmJcadiol2003;91(suppl):4B-8B.PlaqueVolumeHyperechogenicityHypoechogenicityp=NSp=.02p=NS“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”

GAIN研究显示：立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块

（3DIVUS)

Source:SchartleM,Circulation.2001;104:387-392.治疗12月后的改变(%)AtorvastatinUsualCare立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”治疗4－6月后的降低（%)ATROCAP:立普妥能够稳定斑块

（AtorvastatinandThrombogenicityoftheCarotidAtheroscleroticPlaque）CortellaroMetal.ThrombHaemost.2002;88:41-47.随机、双盲、安慰剂对照研究,4—6月，n=59,双侧颈动脉狭窄患者准备作颈动脉内膜切除术者标本用组化法分析立普妥组：LDL-C，3.52.3mmol/L安慰剂组：LDL-C，3.53.7mmol/LESTABLISH

(EarlyStatinTreatmentinPatientswithAcuteCoronarySyndrome)

急性冠脉综合征病人早期他汀治疗强化治疗组：立普妥20mg入选患者：ACS患者PCI后70患者常规治疗组：

降脂饮食为主（如LDL-C>150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68ESTABLISH:立普妥20mg逆转斑块进展6个月间平均百分比改变OkazakiS,etal.Circulation.2004;110:1061-68p<0.0001立普妥组：LDL-C124.670.0mg/dL对照组：LDL-C123.119.4mg/dLREVERSAL试验设计阿托伐他汀80mg入选患者冠心病患者655患者普伐他汀40mg18个月IVUSIVUS阳性对照REVERSAL研究结果：

阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg*与基线相比有显著进展P=0.001#与基线相比无显著差异P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg组： LDL-C，150.279mg/dL普伐他汀40mg组： LDL-C，150.2110mg/dL

LDL-C降低与斑块体积改变的关系%LDL-C百分比改变20151050-5-10-15斑块体积改变,mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020两治疗组(n=502)如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50％虚线显示均值的95%置信区间的上下限

他汀治疗动脉粥样硬化的进展

一,胆固醇与动脉粥样硬化新认识

二,他汀与心脑血管事件

三,他汀强化调脂的理念

四,他汀调脂与斑块稳定,AS进展的阻断或逆转

五,他汀调脂治疗的危险分层策略

六,胆固醇与脑卒中,及他汀的作用

对患者进行心血管病危险分层极高危(Veryhighrisk)存在确立的冠心病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子

(尤其是TG

200mg/dL+非HDL-C

130mg/dL且HDL-C<40mg/dL)(4)急性冠脉综合征高度危险(Highrisk)冠心病：心梗、不稳定性或稳定性心绞痛、PTCA/CABG史、或有临床显著缺血证据冠心病等危症：非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病[PAD]、腹主动脉瘤、有症状的颈动脉病包括TIA和卒中)、糖尿病、2+危险因子和10年危险>20%中度高危(Moderatelyhighrisk)2+危险因子(10年危险10-20%)中度危险(Moderaterisk)2+危险因子(10年危险<10%)低度危险(Lowrisk)0-1危险因子GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-239基于近来临床试验的证据建议修改的ATPIII在不同危险类别治疗性生活方式改变和药物治疗的目标值和切点（mg/dL)危险分层LDL-C目标值启用TLC考虑药物治疗高度危险

冠心病或其等危症

(10年危险>20%)<100(2.6)可选:<70(1.8)

100(2.6)>100(2.6)

<100(2.6):考虑选用药物中度高危

2+危险因子

(10年危险10-20%)