呼吸机相关性肺炎指南

呼吸机有关性肺炎发表者：万献尧(访问人次：5771)大连医科大学附属一院重症医学科（116011）罗运山

万献尧摘要：呼吸机有关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是重症加强治疗病房最常见的院内感染，而患者的病死率与VAP亲密有关。如何防止、早期诊疗及治疗仍然是VAP患者救治领域的难题。本文将对VAP的诊疗、治疗及防止做一概述。核心词：呼吸机有关性肺炎；诊疗；治疗；防止Ventilator-associatedpneumoniaLUOYunShan，WANXianYao.FirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity，CentralICU，Dalian116011，LiaoningAbstract:ventilator-associatedpneumonia（VAP）isthemostcommonnosocomialinfectionintheintensivecareunit,anditsdevelopmentsarestronglyassociatedwithattributableincreasinginmorbidityandmortality.Earlydiagnosis,managementandpreventionarestillthedilemmaintheareasofVAPtherapy.Thisreviewaimstosummarizethecontemporarydiagnosis,treatmentandpreventionofVAP.KeyWords:ventilator-associatedpneumonia；diagnosis；treatment；prevention

呼吸机有关性肺炎（ventilator-associatedpneumonia，VAP）是指患者接受机械通气治疗48小时后至停用机械通气、拔除人工气道后48小时内发生的肺实质的感染性炎症。为接受机械通气患者最常见的院内感染。VAP的发生率和病死率由于诊疗手段不同，其报道亦不一。国外报道，VAP发生率为9%~70%[1]，病死率高达20%~71%[2,3]；国内医院调查，VAP发生率为48.5%，病死率为37.5%[4]。患者一旦发生VAP，则易造成撤机困难，并可造成患者在ICU的停留时间及住院时间延长，增加有关的医疗费用，严重者可造成患者死亡。因此，VAP的早期防止、早期诊疗和治疗就显得非常重要，本文就当代VAP的诊治现状做一概述，以供同道参考。1

诊疗迄今为止，尚无VAP诊疗的“金原则”，因此VAP的诊疗就成为有关VAP的问题中最重要和最有争议的议题。众所周知，仅仅依靠临床原则（涉及胸部X线检查等）易造成误诊，成果会使许多没有肺炎的患者接受了不必要的广谱抗菌药品的治疗，并造成多重耐药菌株的产生[5,6]。要克服以上弊端，病原学诊疗就显得格外重要。因此VAP的诊疗应当兼顾下列两方面：一是根据患者病史（机械通气48小时以上）、体格检查和辅助检查（胸部X线与否有浸润影等）；二是病原学检查。1.1

临床诊疗原则临床原则的基本内容涉及：有创机械通气48小时以上直至撤机拔管后48小时以内的患者，含有下列2项或2项以上体现：①发热，体温≥38℃或较基础体温升高1℃；②周边血中白细胞＞10×109/L或＜4×109／L；③脓性支气管分泌物，涂片见白细胞＞25个/LP，鳞状上皮＜10个/LP；④胸部X线检查可见新的或进展性浸润病灶。有作者提出，胸片浸润阴影结合下列3个临床指标中的2个（白细胞＞12×109/L、体温≥38.3℃及脓性支气管分泌物）可使诊疗的特异性达75%、敏感性达69%，如3个临床指标均符合，则特异性高达97%[7]。根据病情程度，VAP还可分为轻、中、重症。轻、中症：普通状况较好，早发性发病（入院≤5天，机械通气≤4天），无高危因素（如慢性肺部疾病或其它基础疾病、恶性肿瘤、长久住院特别是久住ICU、机械通气等），生命体征稳定，器官功效无明显异常。重症：意识障碍；呼吸频率＞30次/分、PaO2＜60mmHg和PaO2/FiO2＜300，需行机械通气治疗；血压＜90/60mmHg；胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48小时内病变扩大≥50％；少尿：尿量≤20ml/h或＜80ml/4h或急性肾功效衰竭需要透析治疗[8]。1.2

病原学诊疗病原学诊疗是指对下气道分泌物进行定量培养，超出诊疗阈值，可考虑诊疗VAP，低于阈值可认为是定植或污染。现在临床上较为惯用的病原学诊疗办法有：①经纤维支气管镜采样，如保护性毛刷（PSB）、支气管肺泡灌洗（BAL）、气管内吸引；②血培养和胸腔积液培养。惯用的细菌学诊疗原则：PSB所获标本定量培养成果≥103CFU/ml，BAL液（BALF）定量培养≥104CFU/ml；气管内吸引标本培养成果≥105或106CFU/ml；血或脓液培养出病原菌，此四项中满足任何一项即可[9,10]。其中PSB的敏感性33%~100%（平均66%±19%），特异性为50%~100%（平均90%±15%）；BAL的敏感性为42%~93%（平均73%±18%），特异性为45%~100%（平均为82%±19%）；气管内吸引标本培养成果≥106CFU/ml，其敏感性为38%~82％（平均76%±9%），特异性为72%~85%（平均75%±28%）；而血培养敏感性局限性25%[11]。至于上述办法中哪种更加好，现在尚未达成共识。就临床而言，大多采用经人工气道直接采样或经纤维支气管镜采样，前者为无创，费用低且操作简朴，缺点是采样较为盲目。后者为直视下操作，在ICU和呼吸系统急症的诊疗和治疗中发挥着十分重要的作用，但其缺点是有创性操作，费用较人工气道直接采样高，且需要一定的操作经验。临床上可权衡利弊后选择适宜的办法。1.3

其它近年来有研究表明，某些生物标志物的检测也可为VAP的诊疗提供根据。C-反映蛋白（CRP）和前降钙素原（PCT）可作为VAP的筛选办法[12]。Ramirez等[13]研究发现，PCT浓度检测与临床肺部感染计分（CPIS）联合评价是避免误诊的有效手段，其诊疗VAP的特异性可达100%。同时CRP还可评价抗菌药品的疗效，Lisboa等[14]发现在VAP患者中CRP的下降与应用适宜抗菌药品治疗亲密有关。除CRP与PCT之外，近期的研究还报道BALF中的髓样细胞体现的可溶性触发受体（sTREM）检测也可作为早期诊疗VAP的一项指标[15]。1.4

呼吸机有关性气道感染的问题在气管插管的危重患者中医院获得性气道感染是很常见的，近年来呼吸机有关性气道感染（ventilator-associatedtracheobronchitis，VAT）正逐步受到重视，概因VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植，进而发展为VAP的重要中间过程[16-18]。由于VAP的高发生率与高病死率，针对VAP及早进行防止，提前干预与否应当从VAT开始值得进一步探讨。但是现在存在的问题是气管支气管部位的细菌定植与VAT间难以有效区别[17]。Nseirs等[16]认为VAT的诊疗原则必须满足下列条件：患者没有临床或影像学肺炎证据；最少有下列两个不能解释的症状或体征，如发热（＞38.0℃）、咳嗽、咳痰或痰液增多、喘息、干啰音；最少有下列两者之一：痰培养阳性、分泌物抗原检测阳性。在满足以上条件时即可做出诊疗，并同时进行干预以避免向VAP发展。2

治疗现在对VAP的治疗重要涉及抗菌药品、营养支持和免疫治疗等综合治疗，并以抗菌药品治疗最重要[19]。由于VAP患者病情重且病死率高，故最初的经验性用药是影响VAP预后的最重要因素，“早期、广谱、足量”应当是经验性用药必须遵照的原则。2.1

抗菌药品治疗2.1.1

早期一旦怀疑VAP则应立刻经验性治疗，可根据：①病原流行病学资料、本地病原学分布和敏感性成果；②患者的临床状况，如用药限制因素（如肝肾功效损害）、免疫状态、病情严重性等；③抗菌药品的药理特性、抗菌活性、药代动力学、药效学、组织穿透性及合理剂量、药品后效应、不良反映、给药途径及间隔时间等[20]。对于VAP患者应在入院4小时内或感染发生4小时内即开始对的的经验性抗菌药品治疗。必须注意的是在抗菌药品应用前应留取病原学标本[21]。2.1.2

广谱王华静等[22]报道，VAP的病原菌均为耐药性较强的细菌，特别是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌属、金黄色葡萄球菌等，均为医院感染常见耐药菌。可根据以上病原菌状况和病情程度在治疗初始采用“一步到位，重锤猛击”的原则[21]，选用最佳的广谱抗菌药品，以覆盖革兰阳性和阴性等全部可能引发感染的病原菌，快速控制感染。待细菌培养及药敏成果回报后根据具体状况选用相对窄谱的敏感抗生素。美国胸科学会（ATS）和美国感染病学会（IDSA）制订的医院获得性肺炎（HAP）、VAP等的诊治指南中明确提出了早期经验性抗菌药品治疗的基本原则（表1、2）[11]。表1

早发性无MDR危险因素的VAP的早期经验性抗菌药品治疗可能的病原菌推荐抗菌药品*肺炎链球菌**甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗菌药品敏感的革兰阴性肠杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯杆菌肠杆菌属变形杆菌粘质沙雷菌头孢曲松或左氧氟沙星、莫西沙星或环丙沙星或氨苄西林/舒巴坦或厄他培南MDR：多重耐药*参考表3选择适宜的初始剂量。**青霉素耐药的肺炎链球菌和MDR的肺炎链球菌在不停增加；左氧氟沙星和莫西沙星优于环丙沙星，其它新型喹诺酮如加替沙星的地位尚不明确。

表2

迟发性或有MDR高危因素的VAP的早期经验性抗菌药品治疗可能的病原菌联合抗菌药品治疗*涉及表1中的病原菌和MDR病原菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯杆菌（ESBL阳性）**不动杆菌类

抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）或抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南/西司他丁、美罗培南）或β-内酰胺类/β-内酰胺酶克制剂（哌拉西林/他唑巴坦）加上抗假单胞菌氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）利奈唑胺或万古霉素***嗜肺军团菌大环内酯类（阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）MDR：多重耐药。*参考表3选择适宜的初始剂量，并根据病原学成果和临床治疗反映调节早期的抗菌药品。**如果ESBL阳性（且可能是肺炎克雷伯杆菌）或不动杆菌感染，碳青霉烯是可信赖的选择；如果可能合并嗜肺军团菌感染，则应联合应用大环内酯类（如阿奇霉素）或氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），而不要用氨基糖苷类。***如果存在MRSA危险因素或MRSA在本地有很高的发生率。

2.1.3

足量合理、足量的抗菌药品治疗既能有效杀灭病原菌，增进病情好转，又能减少耐药菌的产生。如果患者接受一种最初是恰当的抗菌药品治疗方案，且病原菌不是铜绿假单胞菌，而患者临床疗效好，感染的体现已缓和，则疗程应当尽量从传统的14~21天缩短到7天[11]。延长抗菌药品治疗时间可致耐药菌的定植，最后引发VAP的复发。Chastre等[23]通过前瞻性随机对照研究发现，在接受早期经验性抗菌药品治疗的患者中，除外由于革兰阴性非发酵菌所致的VAP，疗程分别为8天和15天的两组患者的临床疗效、病死率、脱机日期及住ICU天数差别无统计学意义，然而对于铜绿假单胞菌、不动杆菌接受8天抗菌药品治疗则有易造成复发的风险。ATS和IDSA推荐的药品剂量详见表3[11]。2.1.4

雾化吸入抗菌药品尽管ATS/IDSA的指南中曾提及没有证据证明雾化吸入抗菌药品在治疗VAP中的价值，但已有研究报道抗菌药品的雾化吸入能够杀灭气道病原菌，减少气道分泌量且不增加耐药性。雾化吸入之后，气道分泌物的抗菌药品峰浓度是全身用药后血药浓度的200倍，痰液中的药品浓度是血清浓度的20倍左右[24]。Palmer等[25]通过一项双盲随机对照研究表明，在全身治疗相似的状况下，通过14日抗菌药品雾化吸入治疗后，吸入组VAP的发生率由雾化吸入治疗前的73.6%（14/19）下降至35.7%（5/14），而安慰剂组（雾化吸入生理盐水组）反而增加，由雾化吸入前的75%（18/24）增至78.6%（11/14）；CPIS、白细胞计数、耐药性及抗菌药品的用量抗菌药品雾化吸入组均下降，并可增进脱机（P均≤0.05），由此可见，雾化吸入抗菌药品能减少VAP的发生，但我们还需对雾化吸入抗菌药品的应用作进一步的研究。结合以上状况，在应用抗菌药品治疗VAP时应遵照：在获得培养成果之前，早期合理的经验性抗菌药品治疗可改善患者的预后；选择足以覆盖全部可能病原菌，以提高初次用药成功率（即抗菌药品初次用药效应）；同时还应考虑到细菌对先前抗菌药品的耐药问题[7]。2.2

营养支持治疗危重患者机体代谢明显增高，出现一系列代谢紊乱，体重减少平均0.5~1.0kg/d，机体营养状况快速下降及营养不良（体重减少≥10%）是危重患者普遍存在的现象，并成为影响其预后的独立危险因素。故这类患者应予以营养支持。营养支持途径可选择肠内营养和肠外营养。只要胃肠道解剖与功效允许，并能安全使用，应首选肠内营养支持，只有在肠功效障碍的危重患者或应用肠内营养局限性时采用肠外营养或肠内营养＋肠外营养，这样既能补充能量又能维护肠道粘膜屏障、增进肠道运动等生理功效[26]。2.3

免疫治疗重症患者往往本身的抵抗力较弱，容易发生内源性感染，可通过主动免疫和被动免疫提高患者的防御机制。对于机械通气患者，可采用能快速提高机体免疫活性的被动免疫疗法——输注高免疫性的免疫球蛋白[27]。还可选用胸腺肽、乌司他汀、干扰素-γ作为综合治疗的辅助免疫调节剂。但现在临床上这类药品的应用尚缺少经验，故有待进一步探讨。对于以上综合治疗，首先应全方面理解多个疗法的背景、适应证与禁忌证、疗效与副作用，另首先才是疗法的优化与组合[28]。3

防止防止应当针对病原菌的入侵途径和危险因素，惯用的防止方法涉及非药品防止和药品防止。表3

成人迟发性或有MDR危险因素的VAP早期经验性抗菌药品治疗的静脉给药剂量抗菌药品静脉给药剂量*抗假单胞菌头孢菌素类头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁美罗培南β-内酰胺/β-内酰胺酶克制剂哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类庆大霉素妥布霉素阿米卡星抗假单胞菌氟喹诺酮类左氧氟沙星环丙沙星万古霉素利奈唑胺

1~2g，q8~12h2g，q8h

500mg，q6h或1g，q8h1g，q8h

4.5g，q6h

7mg/（kg·d）**7mg/（kg·d）**20mg/（kg·d）**

750mg，qd400mg，q8h15mg/kg，q12h***600mg，q12h*此剂量是基于肝肾功效正常时。**庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应低于1mg/L，阿米卡星的谷浓度应低于4~5mg/L。***万古霉素谷浓度应在15~20mg/L。

3.1

非药品防止方法3.1.1气道管理由加拿大危重病学会和加拿大危重病临床实验组联合制订的以循证医学为根据的VAP防止指南[29]建议：①每例患者均使用新的通气管道，但不规定定时更换通气管道；②当需要气管插管，首选经口气管插管；③应用动力翻身床；④对于无禁忌证者（如咯血或高分钟通气量通气）使用湿热交换器；⑤每七天更换湿热交换器；⑥持续声门下吸引；⑦对于出血倾向较大的应激性溃疡不推荐单独使用硫糖铝。3.1.2其它另外，尚有其它防止方法：①严格恪守无菌技术操作规程，其中规范化洗手是控制医院感染的重要环节。Bonton等[30]认为洗手是众多感染控制手段中最基本、最重要的。②在早期防止VAP中口腔护理是极其重要的。Fields[31]通过对机械通气患者进行前瞻性随机对照实验发现，与传统口腔护理相比，强化口腔护理（每8小时一次）在一周内VAP的发生率为零。③体位管理。不常规推荐平卧位，危重患者往往合并胃肠动力障碍，头高位能够减少误吸及有关肺部感染的可能性。研究发现，ICU患者半卧位（最佳达成30°~45°）较平卧位时，VAP的发生率明显下降（5%vs23%，P＜0.05）[26]。Collard等[32]通过循证医学研究表明接受机械通气治疗患者取半卧位是防止VAP的有效办法。③尽量缩短机械通气时间。国外研究报道，在机械通气患者住院过程中VAP是最早出现的，其中在机械通气后的前5天VAP的发生率每天增加3%，第5~10天每天增加2%，后来每天增加1%[11]，故机械通气时间越长，发生VAP的机会越大。④避免胃过分膨胀，减少胃食管反流。可通过检测残留胃容积，适宜应用增进胃肠蠕动药品，避免使用对食道下段括约肌功效有克制作用的药品（如抗胆碱能药）。⑤应常规监测人工气道的气囊压力，高容低压套囊压力在25~30cmH2O之间既可有效封闭气道，又不高于气道粘膜毛细血管灌注压，以避免漏气和气道分泌物进入下气道，同时可防止气道粘膜缺血性损伤[33,34]。⑥避免重复气管插管，现已发现VAP的发生与重复气管插管成正比[35,36]。⑦早期气管切开（有创机械通气＜7天）能减少VAP的发生率，但也有研究截然相反。Griffiths等[37]对5个研究中的382例VAP患者进行荟萃分析，发现早期气管切开并没有减少VAP的发生[相对危险度（RR）0.90，95%可信区间（CI）0.66~1.21]和病死率（RR0.79，95%CI0.45~1.39），然而，早期气管切开可能减少机械通气天数（平均差－8.5天，95%CI－15.3～－1.7）和在ICU住院天数（平均差－15.3天，95%CI－24.6～－6.1）。因此，对于需要长时间机械通气的患者宜早期气管切开。⑧加强对医务人员的教育。国外在对ICU中医务人员进行教育的研究中发现，通过有关VAP有关防止知识的教育，VAP的发生率下降了57.6%[38]。⑨尽量选用无创机械通气。大多数研究表明，对呼吸衰竭患者来说，应用无创机械通气较有创机械通气能明显减少VAP的发生率[39,40]。Burns等[41]对5个研究中的171例机械通气患者进行荟萃分析，发现与有创机械通气相比，无创机械通气能减少VAP的发生率（RR0.28，95%CI0.09~0.85）、病死率（RR0.41，95%CI0.22~0.76）、机械通气天数（加权平均差－7.33天，95%CI－11.45~－3.22天）。3.2

药品防止方法如前所述，VAT很可能就是细菌从近端气道向下气道移行并定植、进而发展为VAP的重要中间过程，针对VAP及早进行防止，提前干预VAT。Nseir等[42]通过前瞻性随机对照多中心研究表明，58例VAT患者（基本状况类似）被随机分成抗菌药品组和对照组，两组即使在ICU住院天数和机械通气时间无差别，但在脱机天数抗菌药品组明显高于对照组（P＜0.001），另外，进展为VAP分别为13%和47%（P=0.011），病死率分别为18%和47%（P=0.047），由此可见，针对VAT应用抗菌药品能明显防止VAP的发生。而现在在ICU中VAP的高病死率与细菌耐药亲密有关，通过防止或治疗VAT以致达成减少抗菌药品的过量使用是将来研究的重要方向[43]。其它药品防止方法：①合理应用抗菌药品。因长时间应用广谱抗菌药品，易造成真菌与耐药的机会病原菌的感染率增加[44]。②控制血糖。危重患者易出现高血糖（有糖尿病者易出现血糖波动，无糖尿病者可出现应激性高血糖），而高血糖易发生感染且感染不易控制，并成为一种独立危险因素直接影响患者的预后，故宜强化胰岛素治疗，目的血糖应控制在8.3mmol/L左右，但应避免低血糖的发生[26]。③选择性消化道脱污染（SDD），就是通过局部应用不被胃肠道吸取的抗菌药品杀灭胃肠道内的条件致病性需氧和兼性需氧微生物，避免其易位，从而防止VAP的发生。一项烧伤科ICU的双盲随机对照单中心研究表明：烧伤面积≥20%和（或）怀疑有吸入性损伤的107例患者随机分成SDD组和对照组（其中SDD组53例，对照组54例），通过治疗，SDD组和对照组的病死率分别为9.4%和27.8%，通过用Cox回归对预期病死率的校正，在医院和烧伤科ICU经SDD治疗后的相对危险度分别为0.28（95%CI0.10~0.80）和0.25（95%CI0.08~0.76），SDD组和对照组每1000个机械通气日VAP的发生分别为17.0例和30.8例（P=0.03）[45]。DeSmet等[46]近来报道在13家ICU中，5939例患者被随机分成3组[其中对照组1990例，选择性口咽脱污染（SOD）组1904例，SDD组2045例]，28天的粗病死率分别为27.5%、26.6%、26.9%，以年纪、性别、APACHEⅡ、插管状况为变量进行Logistic回归分析，SOD组和SDD组分别与对照组比较，28天病死率的比值比（oddsratio）分别为0.86（95%CI0.74~0.99）和0.83（95%CI0.72~0.97）。4

小结总而言之，VAP严重增加机械通气患者的病死率和住院成本，其诊疗与治疗始终是重症医学的核心课题和持续挑战。临床上强调因地制宜，选择适合的病原学诊疗手段和VAP防止方法；抗菌药品初始治疗和序贯治疗则要有章可循，达成早期高效杀灭病原菌、减少耐药菌产生，并最后减少VAP的发生率和病死率之目的。

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