病理学发热重点

发热1概述发热（fever）是指在致热原作用下，体温调节中枢的调定点（setpoint）上移而引发的调节性体温升高，当体温上升超出正常值0.5℃时，称为发热。也称为调节性体温升高。发热反映是机体对疾病的一组复杂的病理生理反映，涉及体温调节中枢调定点上移所引发的核心体温的升高、内分泌、免疫及急性期反映等。非调节性体温升高，又称为过热，此时调定点并未移动，但由于体温调节功效失调、散热障碍或产热器官功效异常，使体温被动性升高，其程度可超出调定点水平，这类体温升高称为过热（hyperthermia）。临床见于：甲状腺功效亢进、全身性麻醉药（如氟烷、甲氧氟烷等）等造成的高热；散热障碍见于：环境高温、先天性汗腺缺少症等。生理性体温升高是在某些生理条件下，如：激烈运动、月经前期、心理应激时，其体温也可超出正常值0.5℃，但其本质并非发热，而属于生理性反映。例如，激烈运动时体温可升至38℃，甚至更高，这是由于产热过多所致。月经前期、妊娠期体温可轻度升高，与孕激素分泌过多有关。发热不是独立的疾病，而是一种病理过程。发热经常出现于疾病的早期，而首先被患者察觉，因而，发热是疾病的信号之一，也是重要的临床体现。2发热的因素与机制致热原（pyrogen）是指含有致热性或含致热成分，并能作用于体温调节中枢引发人体和动物发热的物质，涉及来自体外（外致热原）或某些体内产物（内生致热原）。发热激活物是指通过激活产内生致热原细胞，产生和释放内生致热原而引发发热的物质。2.1外致热原2.1.1细菌及其毒素（1）革兰阴性细菌与内毒素革兰阴性细菌进入体内引发发热，重要是内毒素的作用。内毒素（endotoxin,ET）为革兰阴性细菌的菌壁成分，其活性成分是脂多糖（lipopolysaccharide,LPS），由O-特异侧链、核心多糖和脂质A三个部分构成。脂质A是致热的重要成分。ET是最常见的外致热原，有明显的耐热性，160℃、2小时才干灭活，普通办法难以去除，ET的分子量很大（1000~kD），不易透过血脑屏障。体外实验表明，微量的ET与白细胞共同培养，可使后者产生和释放内生致热原；家兔和犬静脉注射ET后，血清中可检测出大量的内生致热原。因此，认为ET性发热是由于ET激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原所致。ET重复注射可使动物产生耐受性。内毒素在自然界分布极广，是外环境中重要的热源性物质。（2）革兰阳性细菌与外毒素革兰阳性细菌涉及肺炎双球菌、葡萄球菌、溶血性链球菌等，引发发热方式：①外毒素：从某些革兰阳性细菌分离出的外毒素为强致热激活物，如：葡萄球菌的肠毒素、A型溶血性链球菌的红疹毒素，微量注射即可引发动物发热。②肽聚糖：为革兰阳性细菌细胞壁的骨架，在激活炎症反映方面与革兰阴性菌细胞壁的LPS性质相似。③全菌体或其颗粒成分被细胞吞噬，也可引发发热。（3）分枝杆菌结核杆菌全菌体及细胞壁中所含的肽聚糖、多糖和蛋白质都含有致热作用。（4）真菌许多真菌引发的疾病也伴有发热。动物实验发现：无致病性的酵母菌也可引发发热。真菌的致热因素是全菌体及菌体内所含有的荚膜多糖和蛋白质。（5）螺旋体2.1.2病毒病毒可激活产致热原细胞产生和释放内生致热原。将流感病毒或麻疹病毒注入家兔静脉内，可引发发热，同时血清中检测出内生致热原。用脂溶剂解决病毒，去除病毒包膜后，其感染性和致热性消失。包膜中的脂蛋白为重要致热物质，血凝素（hemagglutinin）也含有致热性。2.1.3疟原虫疟原虫感染动物体后，其红外期裂殖子进入红细胞，发育成裂殖子，当红细胞破裂时，大量裂殖子和代谢产物（疟色素）释入血液，引发高热。2.1.4抗原抗体复合物抗原抗体复合物对产致热原细胞有激活作用。2.1.5类固醇体内某些致热性类固醇，如：睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮（etiocholanolone）进行肌肉注射时可引发明显发热。体外实验证明，将本胆烷醇酮与白细胞共同培养数小时后，可使白细胞激活并产生、释放内生致热原，故认为类固醇代谢失调是某些周期性发热的因素。2.1.6致炎物硅酸盐结晶和尿酸盐结晶等可刺激单核巨噬细胞分泌致热性细胞因子，引发炎症反映，其本身也可激活产致热原细胞产生和释放内生致热原。2.2内生致热原（endogenouspyrogen,EP）发热激活物不直接作用于体温中枢，而是通过激活产致热原细胞，合成、分泌和释放某些致热性细胞因子，作用于体温中枢引发发热。这些致热性细胞因子称为内生致热原（EP）。2.2.1IL-1由单核巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星形胶质细胞、树突细胞、角质形成细胞及肿瘤细胞等多个细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质。IL-1的分子量范畴很大（2~75kD），为多肽类，含有致热作用的是分子量12~18kD的糖蛋白，呈单相热。IL-1不耐热，70℃30min可丧失活性。2.2.2TNFTNF有两个亚型：TNFα、TNFβ。多个致热原，如葡萄球菌、链球菌、内毒素等都可诱导巨噬细胞、淋巴细胞等产生和释放TNF，TNFα重要是由单核巨噬细胞分泌，TNFβ重要由活化的T淋巴细胞分泌。TNF也不耐热，70℃30min可丧失活性。2.2.3IFN分为α、β、γ三型，与发热有关的是IFNα和IFNγ，IFN是一种低分子量的糖蛋白，分子量为15~17kD，由淋巴细胞、单核细胞和成纤维细胞等产生。实验证明，IFN-a能刺激下丘脑产生PGE2，PGE2直接作用于体温调节中枢引发发热，静脉注射IFN引发的发热是单峰热，峰值多出现在给药后的2小时。2.2.4MIP-lMIP-l是一种单核细胞因子，为肝素-结合蛋白质，分为MIP-la、MIP-lβ两型。用纯化的MIP-1给家兔静脉注射，可引发剂量依赖性的发热反映，呈单相热。2.2.5IL-6分子量为21KD的蛋白质，含有明显的致热活性，由Mo、T、B细胞和成纤维细胞等产生，最强的诱生物为IL-1和LPS。给兔、鼠静脉内或脑室注射IL-6，可致体温明显升高，发热期间血浆和脑脊液中IL-6的活性均见增高。2.3内生致热原的作用部位和途径哺乳动物体温的相对恒定，是体温调节中枢对产热和散热平衡调控的成果。体温调节中枢的高级部位在视前区-下丘脑前部（preopticanteriorhypothalamus，POAH），次级部位是脑干和脊髓。EP中，除IL-1和TNF等水解产生的短肽能够直接透过血脑屏障外，大分子多肽难以通过血脑屏障，现在认为内生致热原可能通过下列途径发挥作用。2.3.1下丘脑终极血管区神经元的作用内生致热原作用于血脑屏障外的脑血管区，即下丘脑终板血管区（organumvasculosumlaminaeterminalis，OVLT），该区位于第三脑室壁的视上隐窝处。内生致热原通过有孔毛细血管作用于血管外间隙中的巨噬细胞，后者释放发热介质（如PGE2）作用于OVLT区神经元，或弥散通过室管膜血脑屏障的紧密联接，作用于POAH神经元。2.3.2内生致热原的直接作用内生致热原通过血脑屏障直接作用于下丘脑的POAH神经元引发发热。大剂量静脉注射IL-1和TNF可引发双峰热，第一峰的形成是内生致热原直接作用于体温调节中枢的成果。另外，IFN和MIP-1的致热作用也被认为是直接作用的成果。2.3.3通过迷走神经大鼠腹腔注入LPS后，迷走神经的传入纤维将外周的致热信号传送到中枢神经系统，造成脑内IL-1生成增多。2.4内生致热原升高体温调节中枢调定点的机制2.4.1中枢发热介质的作用研究表明，EP从外周产生后来，通过血液循环达成颅内，但它仍然不是引发调定点升高的最后物质。现在认为EP可能作用于血脑屏障外的巨噬细胞，使其释放中枢发热介质，中枢发热介质再作用于POAH和（或）终板血管器（OVLT）等部位的神经元，从而引发体温调定点的变化。参加发热的中枢发热介质有：前列腺素E2、环磷酸腺苷、促皮质激素释放激素以及Na+/Ca2+等。内生致热原通过中枢发热介质使POAH释放升温信息，引发效应器产热增多，散热减少，造成体温升高。(1)前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）前列腺素E2是发热反映中最重要的中枢介质。PGE2的释放部位是OVLT区有孔毛细血管外周的巨噬细胞。被内生致热原激活的巨噬细胞释放PGE2，后者作用于OVLT区神经元，或透过室管膜细胞紧密连接而作用于POAH神经元。PGE2不是唯一引发发热的中枢介质，例如，内毒素性发热不能完全被环氧化酶克制剂（如水杨酸钠和消炎痛等）克制，却能被磷脂酶A2阻滞剂所克制，这表明尚有其它发热介质参加了发热过程。(2)环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate，cAMP）脑内的环磷酸腺苷是调节细胞功效和突触传递的重要介质，是细胞内的第二信使。在内生致热原升高体温调定点的过程中，cAMP是重要的中间环节。相反，环境高温引发的体温升高不伴有脑脊液中cAMP含量增高。阐明cAMP是内生致热原性发热的中枢介质。现在认为内生致热原可通过提高Na+／Ca2+的比值，造成脑内cAMP的增高。(3)Na+/Ca2+比值实验证明：以0.9%NaCl溶液灌注动物侧脑室-大脑池，能引发体温明显上升；加入CaCl2则可制止体温升高；发热时脑内Na+/Ca2+比值增大，体温变化与cAMP含量呈明显的正有关。因此认为体温中枢的调定点受Na+/Ca2+比值的调控，Na+/Ca2+比值上升可使调定点上移，即：内生致热原性?下丘脑Na+/Ca2+比值­?cAMP­可能是内生致热原性发热的重要中枢机制。(4)促皮质激素释放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）促皮质激素释放激素重要由室旁核的小细胞神经元分泌，某些EP引发的发热是由CRH介导的，如：IL-1β、IL-6。由此可见，内生致热原引发发热的通路不止一条。2.5内生性致冷原的作用发热时体温调节中枢调定点上移但不会过分升高，发热时的体温极少超出41℃，体温表上限普通为42℃。其因素可能与正反馈调节受限、负反馈调节加强有关。在负反馈调节中，脑内生成的内源性降温物质可能起重要作用，这些物质又称为“内生性致冷原”（endogenouscryogens），重要有：2.5.1精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）AVP又称为抗利尿激素（ADH），AVP克制发热的方式有：①下丘脑腹中隔区（VSA）和中杏仁核（MAN）分泌AVP增多，经V1受体作用于POAH神经元，从而削弱正反馈调节受限引发的体温升高。②克制内生致热原的生成和释放。③在OVLT区经V2受体减少毛细血管对正反馈调节受限的通透性。2.5.2α-促黑激素（α-melanocytestimulatinghormone,，α-MSH）α-促黑激素又称黑素细胞刺激素，是由腺垂体分泌的多肽激素，大小为十三肽，为促肾上腺皮质激素的分解产物，含有极强的解热或降温作用。2.5.3尿调制素和IL-1克制蛋白研究表明，尿中存在一种尿调制素（uromodulin）和IL-1克制蛋白，尿调制素和IL-1克制蛋白都能克制IL-1生物活性，尿调制素还能加速TNF的去除。2.6发热时体温上升的基本环节调定点的正常设定值在37℃左右，发热时，发热激活物作用于产内生致热原细胞，引发内生致热原的产生和释放，内生致热原再经血液循环达成颅内，在POAH或OVLT附近，引发中枢发热介质的释放，中枢发热介质相继作用于对应的神经元，使体温调定点上移。由于调定点高于中心体温，体温调节中枢对产热和散热进行调节，从而使体温升高到与调定点相适应的水平。发热持续一定的时间后，随着发热激活物被控制或消失，内生致热原及增多的介质被去除或降解，调定点快速或逐步恢复到正常水平，体温也对应被调控下降致正常水平。3发热的时相及热代谢特点发热可分为三个时相：体温上升期，高温持续期，体温下降期。3.1体温上升期由于体温调定点上移，使产热不不大于散热，中心体温开始快速或逐步上升，快者几小时或一昼夜就升至新调定点水平，有的需几天，此期称为体温上升期。因体温调定点上移，中心温度低于调定点水平。临床体现重要有畏寒、皮肤苍白，重者可出现寒战和鸡皮。产热增加的重要因素：①寒战：寒战是骨骼肌不随意的周期性收缩，也是此期产热的重要来源。②棕色脂肪组织分解和氧化：新生动物体有较多的棕色脂肪组织，发热时没有明显的寒战反映，产热重要来源于棕色脂肪组织的氧化。③代谢率升高：体温升高造成机体的化学反映加速，产热增多。另外，内生致热原TNFα、IL-1等可直接作用于外周组织，造成代谢率增高。散热减少重要是：由于交感神经兴奋，皮肤血管收缩所致。因皮肤血流减少，皮肤温度下降刺激体表的冷感受器，信息传入中枢产生畏寒感觉。鸡皮是交感神经兴奋，皮肤竖毛肌收缩的成果。3.2高温持续期当体温上升到与新的调定点水平相适应的高度，就波动于较高的水平上，此期称为高温持续期（persistentfebrileperiod），又称为高峰期或高热稽留期（fastigium）。热代谢特点是中心体温与上升的调定点水平相适应，产热与散热在较高水平上保持相对平衡，故下丘脑不再发出“冷反映”冲动，寒战消失。重要临床体现为患者自觉炎热，皮肤发红、干燥。此期产热增加重要为代谢率升高所致。3.3体温下降期发热激活物、内生致热原及中枢发热介质被控制或去除，以及内源性降温物质或药品的作用，使体温调定点下降到正常水平，机体出现明显的散热反映。此期的热代谢特点是散热多于产热，故体温下降。体温下降可快可慢，快者几小时或24小时内降至正常，称为热的骤退（crisis）；慢者需几天才降至正常，称为热的渐退（lysis）。临床体现为出汗，皮肤比较潮湿。出汗是一种速效的散热反映，但大量