肺炎球菌疫苗是什么

肺炎球菌疫苗是什么*导读：肺炎球菌疫苗是什么？肺炎球菌是造成婴儿、小朋友和老人发病和死亡的重要因素。肺炎球菌不仅能够造成小朋友肺炎，还是引发脑膜炎、耳炎等疾病的媒介微生物。通过疫苗能够有效克制肺炎球菌生长，达成防止肺炎的目的。……肺炎球菌是造成婴儿、小朋友和老人发病和死亡的重要因素。即使23价多糖疫苗对大多数成人和5岁以上小朋友有免疫原性和保护作用，但对2岁下列小朋友无保护作用。对于这组高危人群，结合疫苗能有效防止侵袭性疾病。然而，这种保护作用仅限于防止几个型的肺炎球菌，血清型替代而造成的疫苗无效令人担扰。几个肺炎球菌表面蛋白因其血清型非依赖性而有望成为候选疫苗。全世界每年有超出两百万的5岁下列小朋友死于肺炎。其中大多数死亡都发生在贫穷的国家或地区。贫穷使得这些国家或地区的小朋友始终不能得到较好的治疗，也很难获得疫苗。如今，为了防止肺炎球菌感染，一项大规模的专项筹资计划正在全球范畴内发起，专门用于开发，生产和购置新的肺炎球菌疫苗。肺炎球菌不仅能够造成小朋友肺炎，还是引发脑膜炎、耳炎等疾病的媒介微生物。通过疫苗能够有效克制肺炎球菌生长，达成防止肺炎的目的。但是在发展中国家，肺炎疫苗要么非常昂贵，要么由于菌株不同造成疫苗不能在特定的国家起到克制菌株流行的作用。现在可用于肺炎球菌疫苗防止的疫苗重要有7价与23价两种，前者是现在唯一可用于2岁下列小朋友的肺炎球菌疫苗，后者多用于2岁以上高危小朋友与65岁以上的老年人。另外，更多的肺炎球菌疫苗正在研发中，例如9价、10价和13价等，相信在很快的将来这些新肺炎球菌疫苗就能够用于临床，为我们提供更多的保护。肺炎有诸多个，肺炎球菌是肺炎的重要致病菌。在世界范畴内，有5-10%的健康成人和20-40%的健康小朋友是肺炎球菌的携带者。肺炎球菌普通借居在正常人的鼻咽部，普通不会发病，当人体免疫力下降时，如感冒、劳累、慢性支气管炎，慢性心脏病、长久吸烟等，肺炎球菌即可乘虚而入，引发多个疾病。全球每年有一百多万人死于肺炎球菌肺炎，病死率在年纪超出60岁的患者中大概为20%；在美国，每年有50万人次患肺炎球菌肺炎，，总死亡率为5-10%。肺炎球菌还可造成如：脑膜炎、中耳炎、菌血症等严重疾病；菌血症：是更为严重的全身感染，仅在美国，肺炎球菌每年造成5万人次菌血症；老年人及高危人群病死率高达40%；脑膜炎：全球每年有5万死于脑膜炎，在美国每年大概发生肺炎球菌性脑膜炎3千次。历史疫苗学与免疫学的诞生自从人类诞生以来，回想人类走过的历程，人类总会在不经意间遭受着这样或那样的疾病。但是，尽管人类备受多个疾病的煎熬，却并没有屈服和退缩，而是在阵阵的疼痛中一次又一次地踏上悲壮的征程。正由于如此，人类才得以生存、延续和发达！疾病是与生命同在的，但传染病却最为直接地、不由分说地威胁着任何人。当传染病到来，而人类发现自己无知的时候，当人类无法控制疾病蔓延的时候，恐惧就产生了。人类将疾病视为了神灵和鬼魂的力量，视为宿命的安排。疾病的发生也被认为是神要处罚有罪的人，因此才会来临。无论是部落还是文明诞生的时代，统治者、政客和巫师运用人们对于疾病的恐惧不停加强他们的统治。随着公元4希腊罗马文明的没落和黑暗时代的开始，传染病、寄生虫等灾难开始威胁着欧洲大陆，人类开始认识到瘟疫流行的本源是人类本身而不是鬼神所致。18世纪早期，中国人以接种“天花”患者的脓液防止疾病的办法传入了欧洲。与此同时，英国乡村医生琴纳也发现接触牛痘病牛的挤牛奶女工不会患“天花”，于是他改善了接种办法并获得了人体实验的成功。由此开始，疫苗学与免疫学诞生。疫苗学是一门复杂的多学科交叉科学，既依赖于理论研究又依赖于经验。其宗旨不仅在于研究基础理论，还需要研究如何获取有实际应用价值的成果。纵观疫苗学的发展史，它的发展过程大致上分为发展阶段、经验阶段和当代阶段。其中，当代阶段是疫苗的多产时期，研发出许多新的疫苗和新技术，并沿用至今。肺炎变得越来越难治早在20世纪早期，人类就用抗生素与肺炎球菌感染做斗争。尽管应用有效的抗生素治疗，但是侵袭性肺炎球菌感染仍引发很高的发病率及死亡率，死于肺炎球菌肺炎的死者中，有60%是死于发病的5天之内，这是由于疾病发生的前5天内，细菌造成的不可逆性生理损害所致，与与否应用抗生素治疗无关。疫苗接种可望减少此种疾病的发病率及死亡率。在过去的20数年间，全球范畴内肺炎球菌的耐药发生率快速增加，这是令全球临床医务工作者头疼的一大难题。这是由于抗生素滥用及某些国家对药店出售抗生素缺少管理，从而使得肺炎等疾病越来越难治。持续不停出现的耐药迫使人们通过接种肺炎球菌疫苗来防止肺炎的发生。各国携手战肺炎以世界卫生组织(WHO)为首的以及欧美各国纷纷就有关肺炎球菌疫苗的免疫接种推荐方案。接种疫苗防病成本效益明显根据美国的一份费用效益分析显示，对于≥65岁的人群，被接种的每个人可节省8.27美元。如果1993年对2300万未免疫的老年人接种肺炎球菌疫苗，对于整个社会的回报，会获得780的健康生存时间，并节省1.94亿美元。可见接种疫苗既可减少医疗费用，又可增强健康。防病先行军制订保健目的美国疾病防止和控制中心(CDC)的免疫工作咨询委员会(ACIP)已制订出一种国家保健目的，即在前将肺炎球菌感染并发症高危人群中的免疫接种率提高到60%以上。ACIP还建议美国全部65岁以上的老年人均接种23价肺炎球菌多糖疫苗。功效主治本药所含的通过提纯的肺炎球菌荚膜多糖可引发抗体的产生，而此抗体可有效地防止肺炎球菌的感染。多价疫苗用于人体的研究表明，对23种荚膜型的每一种都可产生免疫力。任何年纪的成人都能够对疫苗产生免疫应答。在接种后的第三周，保护性荚膜型特异抗体的水平将升高。纽莫法23的保护性功效的持续时间现在还不能拟定，但在早期的研究中已表明用其它的肺炎球菌疫苗刺激产生的抗体可持续5年之久。纽莫法刺激产生的特异型抗体水平在观察42个月后下降，但在全部的有早期应答征象的受试者中，仍明显高于接种前水平。用于免疫防止由肺炎球菌引发的疾病。对于疫苗的任何成分过敏者禁用。除了适应症及使用方法中所列项目外，均严禁纽莫法23的再接种。何杰金氏病患者在治疗开始前少于10日及治疗过程中禁忌免疫接种。已行广泛的化学治疗和/或结节放射治疗的何杰金氏病患者禁用。禁用于静脉注射，皮内注射亦当避免。皮下或肌肉内注射应慎防误注入血管。正在进行免疫克制治疗的病人，则血清中可能不出现所盼望的抗体反映。严重心肺功效障碍的病人注射纽莫法23时要谨慎，可能会发生相称严重的全身性反映。任何发热性的呼吸系统疾患及某些活动性感染都应推迟使用纽莫法23。需要青霉素(或其它抗生素)来防止拮抗肺炎球菌感染的患者，该种防止方法于接种纽莫法23后不应当中断。对妊娠和哺乳的影响孕妇使用本疫苗与否会伤害胎儿或是影响生育能力及此种疫苗与否会从母乳中分泌，均不能必定，故孕妇及哺乳妇女慎用。对小朋友的影响本疫苗对2岁下列幼儿的安全性及有效性尚未必定。已开包装或是未开包装的疫苗均贮存于2-8℃。研究进展全菌体疫苗早在1880年美国Sternberg和法国Pasteur最先分离出肺炎球菌，并于1882年的实验后指出防止接种含有抗肺炎球菌感染的可能性，但到19才开始试用全菌体疫苗来防止肺炎球菌感染。19南非金矿矿工由于不停发生大叶性肺炎感染威胁，采用加热死菌菌体免疫手段来控制这种流行病。19报告用五价疫苗免疫人体，但接种部位副反映强，效果差，有关防止接种的有效性和实用性的争论始终延续到了1939年磺胺药问世的那年。1937年有一篇有关用1型肺炎球菌全菌疫苗给婴儿免疫的报告证明了人的生命早期对多糖抗原的应答性达不到最佳程度，因而这种全菌体疫苗逐步被裁减。肺炎球菌荚膜多糖疫苗1927年曾发现，给小鼠注射肺炎球菌荚膜多糖（PNCPS）能和死菌全菌疫苗同样得到免疫保护。1930年报告了肺炎球菌荚膜多糖对人的免疫原性。其后很快其它研究者也获得了同样的成果，从而型特异性荚膜多糖的免疫原性得到了证明，开始了对PNCPS疫苗的研究。1938年用1和2型肺炎球菌荚膜多糖两价疫苗，剂量为每种多糖各1mg，初次给4万名受试者大规模接种现场实验，即使接种组的发病率低于对照组，但是由于细菌学检查不够完善，对免疫效果作者未作出完全必定的结论。1945年明确地必定了4价PNCPS疫苗的效果。4价疫苗含有1，2，5和7型PNCPS各30～60μg，在军事训练基地随机抽8586名男性青年为防止接种实验组，同样另抽8449名注射生理盐水（安慰剂）作为对照组。对参加实验的人员观察至6个月。在接种组中发生4例由疫苗中含有的型引发的肺炎而对照组中却发生26例（p00001）。接种组的4个病例都发生在接种后二周之内并在大部分接种者产生抗荚膜抗体时间之前。在这两组人群中，与疫苗中不含有的肺炎球菌引发的肺炎的发病率没有区别，即保护是型特异的。疫苗中含有的肺炎球菌型的带菌者在接种组比在对照组少，并且证明了人群免疫力能控制同疫苗中含有的型引发的疾病从而减少发病率。在这次实验中除注射部位有些疼痛和少数发热反映外，未观察到明显的接种副反映。1947年报告了含1、2和3型PNCPS的2价和3价疫苗对以50岁以上为主的人群免疫效果的研究。在6年期间里随机挑选5750人进行免疫，5153人作为对照组相比较，成果显示，由免疫用的菌型引发的菌血症和非菌血症病数减少90%以上。另外某些有关类似疫苗研究表明，多至6种荚膜多糖的疫苗能够应用而不出现抗原间的干扰或副反映，并且一次注射抗原后，有1/3至1/2人数的最高抗体水平能保持5～8年。即使有两种6价疫苗已被同意用于临床，其一是用于成人的含1、2、3、5、7和8型荚膜抗原，而另一是用于儿科病人的含1、4、6、14、18和19型荚膜抗原，由于当时正直青霉素问世很快，对抗生素治疗肺炎球菌病的效果抱非常乐观主义态度，因而使得这两种疫苗未能广泛应用，大概在三十年之后（即60年代初）已停止使用。此时，尽管使用了抗生素治疗，但肺炎球菌病的病死率仍居高不下，并且随着耐药菌株数的日益增加，人们开始再次关注PNCPS疫苗的研发。1978年，14价PNCPS疫苗在美国正式上市，其中涉及1、3、4、6A、6B、7F、8、9N、12F、14、18C、19F、20和23F型。1983年23价PNCPS疫苗研制成功并投放市场，其中涉及1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型。现在美国药典，欧洲药典和英国药典都已收载。中国于，研制出23价PNCPS疫苗，现在已经完毕临床实验。中国疫苗是以50μg/ml浓度的多个多糖抗原溶于等渗盐水中并加030%苯酚（国外有用萘酚）作为防腐剂制成的。疫苗剂量为05ml皮下或肌内注射，成果证明这两种给药途径在免疫应答上无明显差别。即使大部分多糖在水溶液中稳定，但因含有磷酸二酯键的多糖可能不具稳定性。这些多糖随着时间之延长而逐步水解同时分子变小，最后使抗原性减少。对各型多糖的化学构成各国药典都有明确规定，用凝胶过滤法测定分子大小其中尚不应含有杂质。PNCPS在很广的剂量范畴内对人体都含有免疫原性。早期研究证明需要约1010个肺炎球菌能有规律地诱发抗体应答；后来证明，这个数目的细菌能产生30～40μg荚膜多糖，并且与25μg或更大剂量的荚膜多糖所引发的抗体应答的大小几乎没有差别。在美国，23个型的肺炎球菌荚膜型可覆盖90%的耐药菌株和85%～90%的流行菌，在芬兰可覆盖95%的流行菌株，而在挪威北部则可覆盖887%的流行菌株。多次实验结果显示，初次接种23价PNCPS疫苗对人体是安全的。但再次接种的安全性仍有争议。对初种23价PNCPS疫苗后五年以上的老年人再次接种的成果证明比初免易于发生较为严重的局部副反映，如红斑、肿胀等，但另一实验显示，对15名56～79岁的老年人以14价PNCPS疫苗初种6年后复种23价PNCPS疫苗，初种和复种后均未见全身不良反映发生，仅有5人在接种局部出现轻微的溃疡和触痛。这表明老年人再次接种23价PNCPS疫苗是安全的。PNCPS蛋白结合疫苗23价PNCPS疫苗含有下列局限性之处：①PNCPS是非T细胞依赖性抗原，初次免疫能诱导产生保护水平的抗体，但再次免疫不能使减少的抗体达成初次免疫后的水平，不能诱导产生免疫记忆；②该疫苗对2岁下列的小朋友不能引发有效的保护性抗体应答，而该年纪段人群是肺炎球菌感染的高危人群。根据流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗的经验，多糖与载体蛋白共价连接可增加其免疫原性，该结合疫苗能诱导婴幼儿产生较高的保护性抗体水平，且能明显减少普遍接种Hib国家中Hib有关疾病的发生率。因此，现在已有诸多学者致力于研究PNCPS蛋白结合疫苗，盼望用PNCPS蛋白结合疫苗弥补PNCPS疫苗的局限性。现在欧美国家对PNCPS—蛋白结合疫苗的研制已从最初的单价结合疫苗发展到11价结合疫苗，结合疫苗的PNCPS型别是综合考虑流行菌型和耐药菌型而决定的。即使，现在流行病学的研究已证明肺炎球菌的菌型有90多个，但其中仅有少数是引发疾病的，由7～11个血清型构成多价疫苗能够覆盖61%～95%的肺炎球菌性中耳炎（AOM），美国1989年流行菌型按检出率排列以下：14、4、1、6B、3、8、7F、23F、18C、19F、9V、12F、19A、9N、175、22F、20、33F、15B、10A、11A、17F和2型；许多国家耐药肺炎球菌型别重要是1、6B、14、19F和23F型。多个多价结合疫苗PNCPS血清型组合。蛋白载体的选择原则以下：①激发机体的细胞免疫，使胸腺非依赖性多糖抗原转化为胸腺依赖性抗原，诱导免疫记忆；②增强2岁下列小朋友的保护性抗体应答；惯用的载体蛋白重要有破伤风类毒素（TT）、白喉类毒素（DT）、无毒性白喉毒素变异体（CRM197）、脑膜炎球菌外膜蛋白（OMP）。但类毒素作为载体有一定的局限性，经脱毒解决的类毒素，蛋白构造可能发生变化，影响其免疫原性。百日咳类毒素、伤寒杆菌鞭毛、肺炎球菌溶血素（PLY）也是很有潜力的结合物。单价结合疫苗是由单价PNCPS与载体蛋白在适宜pH值下直接结合或以连接剂连接而成。如用14型PNCPS的己二酰肼衍生物与百日咳类毒素在pH3.9时通过碳二亚胺结正当使发生缩合反映生成为结合物。多价结合疫苗的制备由各单价结合疫苗混合而成。疫苗是按每剂05ml，含各型荚膜多糖各1～10μg配制成的。但结合疫苗的PNCPS含量不不大于10μg时引起的抗体反映大大减少。这可能与CPS的加强应答强度及其特异性记忆B细胞的数量有关。以4价PNCPSOMP结合疫苗对一组2岁下列小朋友分别在2、4、6月龄接种，对另一组小朋友在4、6、14月龄接种。成果显示，两组小朋友在初种后，抗14和19F的抗体水平明显升高，但抗体浓度≥1μg/ml的小朋友数目与接种23价PNCPS疫苗组相比无明显增加；在第二剂和第三剂接种后，抗四种型别的特异性抗体水平明显升高，抗体浓度≥1μg/ml的小朋友数目也明显增加，阐明结合疫苗对2岁下列的婴幼儿有较好的免疫原性，幼儿组免疫一剂或二剂的抗体应答与婴儿组相似。以7价结合疫苗大规模接种37868名婴幼儿的临床实验，接种后能够产生抗7个型的血清抗体，3剂后97%以上的受试者的抗7个型的多糖抗体浓度达成015μg/ml以上，而对照组仅为5%～35%。该疫苗在婴幼儿中含有较强的免疫原性，加强免疫后能产生记忆性抗体应答，能够有效防止侵袭性肺炎球菌病，并能有效减少中耳炎及有关疾病的发病率。7价结合疫苗对23价肺炎球菌多糖疫苗无应答者也能产生良好的免疫原性，并含有较好的耐受性。用单价及双价结合疫苗接种成人，其免疫原性最少与23价PNCPS疫苗相称。老年人是肺炎球菌感染的高危人群，结合疫苗对健康老年人肺炎球菌感染的防止效果始终是备受关注的问题。以五价结合疫苗与23价PNCPS疫苗对50岁以上的健康老年人接种，结合疫苗初免后的全身及局部反映均比PNCPS疫苗初免后多（P005），接种后两组抗6B、14、18C和23F型的抗体滴度无差别，而结合疫苗组抗19F抗体低于PNCPS疫苗组，由此阐明尚未得到结合疫苗对老年人的免疫原性强于23价PNCPS疫苗的可靠证据。PNCPS蛋白结合疫苗是安全的，多次大面积的临床实验均未发生与该苗有关的致命或致残反映。不良反映重要体现为注射局部肿胀、红斑，少数人有低热，全部不良反映均可自行消退。前景结合疫苗能够增强PNCPS抗原在婴幼儿中的免疫原性，提供有效的免疫保护；通过PNCPS与载体蛋白的结合能将PNCPS由胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原，能诱导产生免疫记忆。现有结合疫苗的重要问题是单一蛋白不能对多个PNCPS提供足够的载体效应及结合疫苗制备过程复杂、成本价格高。将来对结合疫苗的进一步研究盼望能解决以上问题，将PNCPS蛋白结合疫苗纳入小朋友免疫接种程序，以减少肺炎球菌病的发病率。争议某些公共卫生专家和政府官员提出了一种新的筹资计划，称为“先期市场委托”（AdvancedMarketCommitment，AMC）。该计划中，如果某国家需要肺炎球菌疫苗，且该国菌苗含有了生产特性，则由捐赠人以事先协商好的价格向该国出资购置菌苗。这样做的目的就是借助投资增进疫苗的后期推广、提高疫苗的生产能力。在AMC资助中获益的公司则有义务以一定折扣的低价、在相称长的一段时间内向该国家生产并供应疫苗，从而使得该计划持续进行下去。但有某些批评家对AMC表达了批评。他们认为AMC繁琐、低效、不够灵活，并且将来7到后将有更加好的疫苗进入流水线生产，而AMC则需要差价补贴才干维持下去。全球有成千上万小朋友的健康不容乐观，八个联合国千年发展目的（MDGs）中的第四个就是5岁下列小朋友死亡率下降三分之二。GAVI联盟是肺炎球菌疫苗AMC行动的重要推动者，其讲话人HansKvist表达，小朋友肺炎得到公共卫生的重视仅仅是近几年的事情。但是过去几年里，卫生官员们已经开始认识到了肺炎给健康带来的沉重代价，并开始想方设法筹资以扩大免疫范畴。例如，墨西哥国家呼吸道疾病研究所（InstitutoNacionaldeEnfermedadesRespiratorias，INER）儿科中心主任SilviaLule博士强调，肺炎已成为墨西哥第二位次的住院病种。任何有呼吸道症状或HIV感染的小朋友都主动进行了肺炎球菌的免疫接种。然而墨西哥只是少数几个在高危人群中实施了广泛免疫的发展中国家中的一种，在其它国家，形势更加严峻。那些比墨西哥还穷的国家能够依靠AMC。，几个国家同意提供15亿美元以资助AMC的肺炎球菌疫苗项目。AMC已经计划在今年晚些时候发起一项肺炎球菌疫苗的实验项目，如果实验成功，同样的模式能够应用于疟疾、肺结核甚至清洁水的项目。AMC这样考虑的目的，首先是为了给需要疫苗的贫穷国家发明获取疫苗的条件；另首先是出于发展中国家这类疫苗市场小、风险大的考虑，从生产者的角度予以赔偿。如果贫穷国家负担不起足够覆盖生产者投资成本的价格，就不能确保产品的需求，公司将会有所损失。而通过AMC的计划，AMC逐步对疫苗价格进行赔偿，在确保疫苗以发展中国家能够负担得起的价格销售的同时，使得制药公司能够开发和生产疫苗，从而确保了持续的需求。GAVI联盟的Kvist表达，GAVI是一种协助发展中国家增进和资助疫苗的开发和使用的公私部门联盟，加拿大、意大利、挪威、俄联邦和英国，以及比尔梅琳达盖茨基金会已经承诺为肺炎球菌疫苗提供资金保障。2月，GAVI联盟——全球疫苗和免疫接种联盟——承诺为AMC提供15亿美元资助。Kvist