生产设备清洁验证风险评估报告-副本

文件名称：生产设备清洁验证风险评估报告签名与日期起草人质量部副经理审核人车间主任车间主任车间主任QA主管设备负责人生产负责人批准人质量负责人《确认与验证》相关规定。清洁验证应综合考虑设备运用状况、所运用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以与相应的取样回收率、残留物的性质和限本报告的目的就是运用质量风险管理的工具，全面评估车间的生产设备清洁验证，通过质量管理方法评估后，确定生产设备清洁验证中的风险与相评估包括生产系统须要清洁所涉与的生产设备与管道、物料、限制系统、关清洁操作时相关的限制系统、关键设施、环境限制：其他协助设备、公用工程系统(如空调、制水、压缩空气、纯化水系统)等。进行风险评估所用的方法遵循因果关系图(鱼骨图)以与FMEA技术(失效2.风险判定：包括评估从前确认风险的后果，其基础建立在严峻程度、可能3.判定标准：依据药品生产的特点和便于准确的评定等级，本次评估将严峻3.1严峻程度(S):测定风险的潜在后果，主要针对可能危害产品质量、病患等级严峻程度1由于清洁不彻底导致发生稍微污染与交叉污染，但对产品质量影响不明2由于清洁不彻底导致发生稍微污染与交叉污染，但可能导致成品的一般3由于清洁不彻底导致发生稍微污染与交叉污染，对产品质量受到确定影4由于清洁不彻底导致发生稍微污染与交叉污染，影响药品质量问题而使等级发生的可能性1发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败2间或发生，如：简洁手工操作中因习惯造成的人为失误3极易发生，如：困难手工操作中的人为失误4确定会发生，如：困难手工操作中的未经培训人员的人为失误等级可检测性1防止2潜在的缺陷在抵达下一个过程前可能由过程限制发觉或防止3潜在的缺陷在抵达下一个过程前被发觉的可能性特别小4目前的限制方法检测不出潜在的缺陷3.4RPN(风险优先系数)计算，将各不同因素相乘：严峻程度、可能性与可检测性，可获得风险系数(RPN=S×P×D),用来衡量可能的工艺缺陷，测量范围RPN:风险优先数量等级判定严峻程度×可能性×可检测性四、通过因果关系图(鱼骨图)找出影响清洁验证效果的因素原辅料因素人为因素设备因素人为因素清洁验证效果清洁验证效果环境因素标准因素序号风险潜在失效影响严峻程度潜在失效缘由发生的可可检测性N风险CAPA实施措施项目能性等级1设备单体设备的自身清洁功能故效。4单体设备设计缺陷(如有死角)、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不能218中①、前期介入设备设计工作，做好②、做好IQ、0Q、清洁剂的清洗设计参数不合理。4清洁剂在极端状况下流速、流型等参数达不到要求，清32高2人员人员清洁败。432高加强员工培训，实行随时监控。人员取样失败。4未在最难清洁部位取样或未34高加强员工培训，在文件与方案中明部位取样。3原辅料产品活性成分残留量超标。4择不合理；②、人员操作失败。42高择恰当的清洁剂；的辅料残标。4218中清洁剂残标。4清洁剂的选用不恰当，清洁性能差、残留218中合理选择专属性强、低残留的清洁剂。4环境环境干净度超标导致清洁验证可能失败。4压缩空气失效导致清洁验证218中加强HVAC、水或者压缩空气、的维护保养工作，验证前予以确认，确保清洁验证的顺当进行。微生物污染导致清洁验证可能失败。431中在设备最终一次运用、清洁之前污染状况过于严峻导致无法运4之前的时间间隔(待清洁放31中通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并写入操作SOP。在清洁后中设备被污染。4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次运用的时间间隔(清洁后放置时间)过长，再31中通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并写入操作SOP。5标准与检取样标准不具有代表性。4取样标准未统22高取样标准参照口服固体制剂指南制定，加强员工培测残留量检误。4①残留量标准制定不合理；②残留量标准24高①、残留量标准参照口服固体制剂指南制定；②、QC需采纳阅历证的化验结果合格但实际设备仍有残留。4①检验人员操作失误；②检验用试制、仪器出现差错。24高规范SOP操作；②严格检测前对试剂和仪器检查。化验结果不合格但实际合格。1①检验人员操作失误；②检验用试制、仪器出现差错。248低规范SOP操作；②严格检测前对所用试剂和仪器检查。2.5微生物残留：清洁后设备内表面微生物残留：需氧菌总数应不得过3对中/高风险项目的重新评估序号风险项目潜在失效影响严峻程潜在失效缘由限制措施)可检测性是否产生新风险风险接受1设备单体设备的自身清洁功能故4单体设备设计缺陷、材质未达要求或维护保养不力，导致设备清洁不能达到要求(如喷淋球设计缺①、前期介入设备设计工作，做好②、做好IQ、0Q、PQ,加强设备维护114否接受清洁剂的清洗设计参数不合4清洁剂在极端状况下流速、流型等参数达不到要求，清洁不彻底。114否接受2人员人员清洁4未按SOP操作。加强员工培训，实行随114否接受人员取样4加强员工培训，在文件与方案中明确需在最难清洁部位取114否接受3原辅料产品活性成分残留量超标。4择不合理；②、人员操作ICH“残留溶剂指南”②、加强员工培训，规范SOP操作。114否接受4环境环境干净度超标导致清洁验证可能失4压缩空气失效导致清洁加强HVAC、水或者压缩空气系统的维护保养工作，验证前予以确认确保清洁验证的顺当进114否接受微生物污染导致清洁验证可能失败。4114否接受在设备最终一次运用、清洁之前污染状况过于严峻导致4在设备最终一次运用与清洁之前的时间间隔(待清洁放置时通过清洁验证确认待清洁放置时间的参数，并114否接受在清洁后放置过程中设备被4连续生产间歇时，已清洁设备在清洁后到下一次运用的时间间隔(清洁后放置时间)过长，再次被污染。通过清洁验证确认清洁后放置时间的参数，并114不接受5标准与检测取样标准不具有代4取样标准未统一。取样标准参照口服固体制剂指南制定，加强员114否接受残留量检4准制定不合理；②、残留量标准检验标准参照口服固体制剂指南制定；纳阅历证的残留量检验方法进行检持续的验证114否接受前处理新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片、六味地黄丸(水蜜丸)、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)。提取车间新增生产产品：板蓝根颗粒、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸药车间新增生产产品：六味地黄丸(水蜜丸)、逍遥丸(水丸)、桂附地黄丸(浓缩丸)。片冲车间新增生产产品：板蓝根颗粒、三七片和维生素B1片。六味地黄丸(水蜜丸)是由熟地黄、酒芋肉、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻六味药材粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末加炼蜜35～50g与适量的水混合二次，第一次3小时，其次次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏；熟地黄切片，加水煎煮三次，第一次3小时，其次次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.30～1.35 (20℃)的清膏；山茱萸与牡丹皮40g照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法，以70%乙醇为溶剂，浸渍24小时，进行渗漉，收集漉液，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏，剩余的牡丹皮与其余山药等三味粉碎成细粉，与逍遥丸(水丸)是由七味药材组成(柴胡、当归、白芍、炒白术、茯苓、炙甘草、薄荷),粉碎成细粉，过筛，混匀。另取生姜，加水煎煮二次，每次20分钟，三七片是由三七500g,粉碎成细粉，加辅料适量，制成颗粒，压制成1000板蓝根颗粒是由取板蓝根1400g,加水煎煮二次，第一次2小时，其次次1小成颗粒，干燥，制成1000g。逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)五个产品的全部药材进行净选、洗净、切三七片、六味地黄丸(水蜜丸)、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)四个蕊花糖苷易溶于水；23-乙酰泽泻醇B不溶于水；6-姜辣素、8-姜酚、10-姜酚易溶于水；板蓝根药材的主要成分(R,S)-告依春管道时，我们采纳热水清洁)。这些主要成分中，丹皮酚所占比例最大，故选择此次认证期间，丸剂车间一共生产三个品种，生产依次分别是：六味地黄丸(水蜜丸)、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)。丸药车间将前处理的混合粉六味地黄丸(水蜜丸)、逍遥丸(水丸)和桂附地黄丸(浓缩丸)三个品种共十种成分微量有毒，且新乌头碱所占的比例最大)、苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌胡皂苷d溶于水；阿魏酸溶于热水和乙醇；芍药苷溶于水；甘草苷溶于水；甘草综上所述，选择牡丹皮的主要成分丹皮酚和附子药材的有毒成分(新乌头碱)作为化学残留参照物，分别在六味地黄丸(水蜜丸)和生产桂附地黄丸(浓缩丸)因共线生产，故存在中西药交差污染的风险，这是我们清洁验证考虑的另一生产板蓝根颗粒时，增加外观检查，对主要生产设备进行三批的清洁验证(因本做清洁验证);在三七片在生产过程中，检查粉末显微特征。以上两者均放置于设备名称清洁操作规程编号是否干脆接触药品清洁验证检测项目干脆接触药品外观检查干脆接触药品外观检查转盘式切药机干脆接触药品外观检查热风循环烘箱干脆接触药品外观检查中药蒸煮锅干脆接触药品外观检查双扉热风循环烘箱干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留混合机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留设备名称清洁操作规程编号是否干脆接触药品清洁验证检测项目干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留1.5m³沉淀罐干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留多功能酒精回收浓缩器干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留三效浓缩器干脆接触药品外观检查、清洁剂、化学残留设备名称清洁操作规程编号是否干脆接触药品清洁验证检测项目CH20O槽型混合机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留中药自动制丸机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留SFJ-400自动撒干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留丸药爬坡机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留两级滚筒筛干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留荸荠式包衣机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留荸荠式包衣机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留设备名称清洁操作规程编号是否干脆接触药品清洁验证检测项目风冷式微粉碎机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留高效筛粉机干脆接触药品外观检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、显微检查、化学残留、微生物残留干脆接触药品外观检查、显微检查、化学残留、微生物残留热风循环烘箱干脆接触药品外观检查、显微检查、、化学残留、微生物残留SBH-200型三维干脆接触药品外观检查、显微检查、化学残留、微生物残留压片