糖尿病的研究现状及进展

糖尿病的研究现状及进展摘要：随着国民经济的迅速发展，生态环境的变化，人们生活节奏日趋加快，糖尿病已日益成为威胁人类健康的公共卫生问题，越来越高的糖尿病发病率及其导致的并发症，严重地影响着患者的身体健康和生活质量。目前糖尿病已成为继恶性肿瘤和心脑血管疾病之后，危害人们健康的第三大非传染性疾病。在此紧迫形势下，人类和疾病的斗争并未停顿，糖尿病的研究不断取得进展，不断有新的防治策略和方法应用于临床，人类最终根治糖尿病并非遥不可及。关键词：糖尿病，胰岛素，药物治疗，细胞糖尿病(diabetesmellitus)是一种常见、多发的内分泌代谢性疾病，系由多种不同的病因造成胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，发生持续性高血糖。病后倘若得不到有效控制，随病程延长可出现广泛微血管、大血管病变引起系统性损害累及眼、肾、神经、心血管等组织，最终出现这些脏器功能缺陷和衰竭。病情严重或应激状态时可发生酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢紊乱。糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病是因为胰岛β细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏，由自身免疫损伤引起，多数年龄较轻。2型糖尿病是由于胰岛素阻抗作用和分泌缺乏所引起，还有特异型糖尿病和妊娠糖尿病。糖尿病的发病机制1.11型糖尿病1型糖尿病是一种特异性针对胰岛B细胞的自身免疫性疾病，对其亚型成人隐匿性自身免疫糖尿病(LADA)的研究进展很快，LADA与经典的1型糖尿病的自身免疫发病机制相同，不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。LADA主要具有成年起病、病程进展缓慢且有胰岛自身免疫破坏的证据(如一种或多种胰岛自身抗体阳性)3个特征。文献报道多倾向把有谷氨酸脱羧酶抗体(GAD—Ab)或血胰岛细胞抗体(ICA)等胰岛自身抗体阳性的成人起病的2型糖尿病称为LADA。LADA患者临床异质性明显，根据GAD—Ab的滴度不同，LADA又可以分成不同的亚型，有研究发现以GAD—Ab滴度O．5或O．1分界均体现明显不同的临床特点，表明LADA甚至糖尿病是一个连续的疾病谱，在1型和2型糖尿病之间可有1．2型、1．5型、1．7型及1．8型等过渡类型，LADA总体上可称为1．5型。近年还有提出儿童发病的缓慢进展自身免疫性糖尿病(LADY)，值得关注。LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率，如HLA—DR3，DR4，BW54，DQA1*0301一B1*0401，DQB157Non—Asp纯合子基因型等。在自身免疫方面，有研究发现外周血单个核细胞(PBMC)可介导LADA早期患者的自身免疫反应，对早期诊断LADA有帮助，体液中自身免疫抗体包括GAD—Ab、ICA、胰岛素抗体(IAA)、酪氨酸磷酸酶抗体(IA2)及羧基肽酶．H抗体(CPH—Ab)，对LADA有较明确诊断意义的主要是GAD及ICA，CPH与前抗体重叠性低，联合检验可提高诊断LADA的敏感性。2型糖尿病与胰岛素代谢和糖代谢相关的各个环节出现分子基因变异是2型糖尿病发生的基础。2型糖尿病是一种多基因遗传性疾病，其遗传表现型具有很大的异质性。研究发现染色体14P11—12区的7cM、35cM分别与糖尿病和血糖水平有关，对此区进一步研究发现了38个阳性连锁位点，连锁区位于2号等位基因D14S70(32cM)区。基因扫描发现染色体lq21—24可能为糖尿病的易感区。因基因的多态性和种属的特异性问题，一个非常重要的问题是排除假阳性的可能性。在同一种群中的独立无关样本间以及在不同种群样本中重复得到一致结果是排除假阳性的重要步骤，根据目前已有研究资料，在两个或以上种群中见到至少为提示连锁水平的2型糖尿病相关位点有染色体lq21～q24，3p24．2～p23，4q28q31，1Op，12q24．3及2Oq12～13．31。胰岛B细胞功能缺陷是2型糖尿病发生的关键因素，其原因包括葡萄糖转运子(Glu_T2)基因突变、ATP敏感的K+通道异常、胰淀素(amylin)基因突变及前胰岛素和胰岛素原基因异常；另一关键发病因素胰岛素抵抗与β2肾上腺素能受体(β2一AR)和β3肾上腺素能受体(β3．AR)基因突变、激素敏感脂肪酶(HSL)基因突变、过氧化物酶增殖体激活体(PPAR)．7基因突变、胰岛素受体(IR)基因突变、胰岛素受体底物-1(IRS)-1和IRS-2基因突变及葡萄糖转运子(GLUT)4基因突变等因素有关。影响胰岛素抵抗的因子包括肿瘤坏死因子(TNF-α)、瘦素和抵抗素，改善胰岛素抵抗的因子系列包括PPAR-糖尿病的病理生理2.1血糖的来源与去路2.1.1血糖的检测血液中所含的葡萄糖，称为血糖。它是糖在体内的运输形式。血糖可用葡萄糖氧化酶法、邻甲苯胺法、福林吴法测定，目前国内医院多采用前两种方法。福林-吴法已趋淘汰。正常人空腹血浆血糖为3.9～6.1mmol/L(葡萄糖氧化酶法测定)。2.1.2血糖的来源正常人血糖的来源主要有3条途径。①食物，米、面、玉米、薯类、砂糖（蔗糖）、水果（果糖）、乳类（乳糖）等，经胃肠道的消化作用转变成葡萄糖，经肠道吸收入血循环，为血糖的主要来源。②空腹时血糖来自储存于肝脏中的肝糖原和储存于肌肉的肌糖原分解成葡萄糖进入血液。③非糖物质即内源性或外源性蛋白质、脂肪分解氨基酸、乳酸、甘油等通过糖异生作用而转化成葡萄糖。2.1.3血糖的去路正常人血糖的去路主要有5条。①血糖的主要去路是在全身各组织细胞中氧化分解成二氧化碳和水，同时释放出大量能量，供人体利用消耗。②在剧烈活动时或机体缺氧时，葡萄糖进行无氧酵解，产生乳酸及少量能量以补充身体的急需。③葡萄糖可以合成肝糖元和肌糖元储存起来。④多余的葡萄糖可以在肝糖转变为脂肪等储存起来。⑤转化为细胞的组成部分。2.2糖尿病病理患糖尿病时：①葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少以及肝糖输出增多是发生高血糖的主要原因。②脂肪代谢方面，脂肪合成减少；脂蛋白酯酶活性低下，血游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高；在胰岛素极度缺乏时，脂肪组织大量动员分解，产生大量酮体，若超过机体对酮体的氧化利用能力时，大量酮体堆积形成酮症或发展为酮症酸中毒。③蛋白质合成减弱，分解代谢加速，导致氮负平衡。糖尿病的诊断标准

①糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平大于等于11.1mmol/l（200mg/dl）或

②空腹血浆葡萄糖（FPG）水平大于等于7.0mmol/l（(126mg/dl)或

③OGTT中，2小时PG水平大于等于11.1mmol/l（200mg/dl）注：如症状不典型，需另一天再次证实，诊断才成立

正常：FBS<6.0mmol/(110mg/L)；OGTT中2小时血糖<7.8

糖耐量减低(impairedglucosetolerance,IGT)：OGTT中2小时血糖7.8－11.1mmol/l

空腹血糖调节受损(impairedfastingglycaemia,IFG)：FPG为6.1－6.9mmol/l4.糖尿病的治疗4.1饮食治疗饮食疗法是糖尿病的基本疗法，无论对哪一型糖尿病，适当控制饮食、坚持运动锻炼都可减轻胰岛B细胞的负担。从而有利于病情的控制。4.2运动治疗长期有规律的科学性活动或体育锻炼也是糖尿病的基本治疗措施之一，适宜的运动可以配合饮食治疗和药物治疗达到最佳的糖尿病控制。目前大量的临床观察和动物实验已经证实，运动疗法在糖尿病防治中起着很重要的作用。4.3药物治疗从传统的磺脲类、双胍类降糖药到a．糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及氯茴苯酸类，糖尿病的治疗手段得到了极大丰富。糖尿病的治疗药物主要通过改善和促进胰岛素的作用以及减少葡萄糖在血中的滞留来发挥作用。4.3.1GLP-1（胰高血糖素样肽）类似物利拉鲁肽在全球40多个国家的4000多名糖尿病患者中进行的LEAD研究证明，利拉鲁肽与其他降糖药相比，不仅能有效保护胰岛β细胞功能，延缓2型糖尿病的进展，而且能够迅速、高效、持久地降低糖化血红蛋白（血糖控制的金标准），极少发生低血糖，同时还有降低体重、降低收缩压的作用。AndreasLiebl教授认为，利拉鲁肽的效果可以称之为“智能降糖”，它的降糖作用会随血糖水平的高低而自动“开关”，只有在血糖高于正常水平的时候，它才会发挥作用，当血糖降到正常水平的时候，它不会进一步降低血糖，因此这些患者很少出现低血糖。4.米格列醇(Miglitol)是从杆菌肉汤培养基中发现的,是1-脱氧野尻霉素的母体修饰物,结构与葡萄糖相似。作为一种新型α-葡糖苷酶抑制剂,米格列醇能够竞争性抑制α-葡糖苷酶,有效的减少糖类化合物的代谢,降低糖类在小肠的吸收,从而稳定饭后血浆葡萄糖浓度。该药物安全有效,且一般耐受性良好,已成为治疗Ⅱ型糖尿病的首选药物。人们还发现合成米格列醇的关键中间体N-取代-脱氧野尻霉素不仅具有降糖作用,还可抑制病毒复制和调节激素分泌,因此近几年对它的研究力度在不断加大,国内外关于米格列醇的报道也很多。4.3.3α-葡萄糖苷酶抑制剂(ACI)食物中淀粉、糊精和双糖的吸收需要小肠糖膜刷状缘α-葡萄糖苷酶,ACI抑制这一类酶可延迟碳水化合物吸收,降低餐后高血糖。主要药物有:阿卡波糖、伏格列波糖等。4.3.4双胍类该类药主要作用机制包括提高外用组织对葡萄糖的摄取和利用,通过抑制糖原异生和糖原分解,降低过高的肝葡萄糖输出,降低脂肪酸氧化率,提高葡萄糖的运转能力,改善胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗。主要药物有:二甲双胍、苯乙双胍。4.3.5胰岛素增敏剂主要通过结合和活化过氧化物酶增殖物活化受体γ起作用。主要药物有:罗格列酮,吡格列酮等。罗格列酮是第2代噻唑烷二酮类药物,它通过增加组织对胰岛素的敏感性,提高细胞对葡萄糖的利用,显著降低胰岛素抵抗并改善β细胞功能,从而持久稳定的控制血糖。该类药物通过改善胰岛素抵抗,增加胰岛素的敏感性而降低血糖,并改善其他代谢综合征表现。它主要是通过与过氧化物酶增殖活化受体γ结合而发挥药理作用。4.3.6类胰岛素作用药物最近发现一种真菌(pseudomassaria)其中的成分可特异性地结合胰岛素受体，引发一系列胰岛素的作用，这种成分可以口服。4.3.7促进胰岛素分泌剂(1)磺脲类。磺脲类作用的主要靶点部位是ATP敏感型钾通道,位于胰岛β细胞膜上,是钾离子进出细胞的调节通道,在磺脲类以及葡萄糖刺激胰岛素分泌方面都起着重要的作用。这类药物主要有:格列本脲、格列吡嗪、格列齐特等。(2)非磺脲类。此类药物也作用在胰岛β细胞膜上的钾通道,但结合点与磺脲类不同,降血糖作用快而短,模拟胰岛素活性分泌,主要用于控制餐后高血糖。主要药物有:瑞格列奈、那格列奈。4.4胰岛素及类似物治疗用胰岛素治疗糖尿病已有80多年历史，由最初的动物胰岛素到现在的人胰岛素，由重结晶法提取的高杂质胰岛素到提纯的单组分胰岛素，随着胰岛素使用过程中的一个个进步，胰岛素已成为糖尿病治疗中不可或缺的重要角色。在生物工程中得到高纯度单组分人胰岛素是胰岛素发展的一个里程碑，为了更好地发挥胰岛素的治疗作用，人们在天然胰岛素的基础上进行了生物工程改造，产生了一些效果独特的胰岛素类似物，在胰岛素B链第28位(脯氨酸)采用基因技术替换为天门冬氨酸或赖氨酸，即形成了速效胰岛素类似物诺和~~L(Aspart)和优泌乐(Lispro)，特点是吸收快、起效快、达峰快，低血糖少，胰岛素耐药少，尤其适合胰岛素泵使用。在人胰岛素B链30位上加2个精氨酸，而在A21位上将门冬氨酸替换为甘氨酸，就是一种超长效胰岛素类似物来得时(Lantus)，而在人胰岛素B链30位苏氨酸去除的基础上，在B链29位上接上一个14C的脂肪酸侧链，则是另一种超长效胰岛素类似物Detemir，这类胰岛素类似物注射一次可以维持24h，药效曲线平稳，可有效地模仿基础胰岛素的分泌，而低血糖的发生率极低，避免了传统的中长效胰岛素释放不稳定，药效峰谷比高，易发生低血糖的问题。这几种胰岛素类似物均已进入临床使用。长期以来胰岛素只能通过有创给药，对病人长期用药的依从性产生影响，经非创途径给药是将来使用胰岛素的一个发展方向，目前已有通过呼吸道黏膜吸收的胰岛素应用于临床。4.5细胞治疗4.5.1干细胞治疗干细胞(stemcel1)是一种具有自我复制能力，可以分化形成各种组织的早期未分化细胞，目前多利用胚胎干细胞，优点是具有分化多态性，有显著的长期分化潜能，动物实验已成功将胚胎干细胞诱导为能产生胰岛素的组织，某些成年干细胞，如胰腺导管干细胞也可分化为胰岛细胞。干细胞工程目前亟须解决抗排斥、基因变异、沉默基因激活等一系列重要课题。4.5.2胰岛细胞治疗胰脏的移植1966年成功进行了世界首例胰腺移植手术，至今已有较丰富经验，临床中较易推广，已有接受胰肾联合移植的1型糖尿病患者存活10年以上的报道。但因手术创伤大，并发症多，不易成为常规治疗手段。单纯的胰岛移植则有以下优点：(1)操作简便、安全，并发症少。(2)可用基因工程便利进行调控。(3)对受体不良影响小。胰岛移植的主要问题是供体不足和免疫排斥反应，近年倾向用干细胞诱导B细胞提供供体，解决排斥反应。人工胰岛素释放系统人工胰岛素释放系统是模拟人体的胰岛素对血糖反应而释放的系统,模拟了人体对血糖浓度的高低而产生的胰岛素分泌的反馈性环。它通常由血糖浓度监测、胰岛素泵以及泵控制三个子系统组成。血糖浓度监测系统通过微透析采样法或Ferrocene介导的针样葡萄糖传感器进行,后者表面复以具有很高生物相容性的膜。胰岛素泵通常皮下注入短效的胰岛素拟似物。近来临床实践表明植入性的胰岛素泵容易损坏,应用1年后不能有效地控制血糖。主要的原因是输注导管闭塞。最近的研究进展是采用葡萄糖氧化酶反应或近红外光谱仪。将红外吸收光谱仪植入人工假牙,它能测定血糖浓度,并将信号通过无线遥控输入计算机,后者再指挥微量泵注射胰岛素。目前的问题是可植入的葡萄糖氧化酶传感器由于局部的环境,使得信号输出不稳定。光学传感器还必须克服相同与葡萄糖的吸收光谱的干扰,总之此套系统还有待于进一步完善,以真正适合临床的应用。生物人工胰生物人工胰主要是采用胰腺材料,并对胰组织采取免疫隔离技术后移植入受体,使植入的胰岛或其它生物材料免受受体免疫系统的攻击。目前研究的生物胰取材主要是胰岛,也包括胰块和β细胞等。在来源上有人体、猪、猴、鼠等。采用的免疫隔离技术包括微囊、中空纤维、弥撒仓(diffusionchamber)等。其中研究的最多的为微囊化胰岛移植。4.6基因治疗基因治疗的目标：(1)刺激B细胞生长；(2)诱导B细胞分化和再生；(3)移植基因工程改造的胰岛或B细胞；(4)ff,J用基因工程技术使非B细胞产生胰岛素。根据所导入基因种类的不同，可归纳为三类：(1)替代基因治疗，将一段能分泌胰岛素的基因导入患病个体体内，来弥补和纠正胰岛素的缺乏。(2)免疫基因治疗，通过导入某种基因来阻断导致糖尿病的某一免疫环节，达到病因学上的治疗。(3)调节基因治疗，将胰岛B细胞发生、发育所必需的因子导入体内来促进B细胞的成熟。基因治疗的基本方法是在体外利用基因重组技术把编码胰岛素的基因克隆至某一种载体上(如质粒或病毒)，然后将重组载体转移到来自糖尿病个体的某种非胰岛B细胞内，使重组载体整合到宿主细胞的染色体基因组并得到表达，合成分泌胰岛素。最后将经过基因工程改造的靶细胞输给患