专科：抗帕金森病药

第13章抗帕金森病药

AntiparkinsonismDrugs成都医学院药理教研室彭延娟Objectives掌握左旋多巴的作用特点、用途及不良反应熟悉左旋多巴与卡比多巴合用的道理。了解抗帕金森病药的分类、常用药物和作用特点。一、概述二、常用药物Maincontents

帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹，是一种锥体外系功能失调所引起的慢性CNS退行性疾病。

1817年，英国内科医生詹姆斯·帕金森博士最早系统描述了PD。发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。一、帕金森病概述原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合征）：脑动脉硬化、脑炎后遗症和化学药物中毒(如抗精神病药、CO、锰中毒)等所致典型症状:静止性震颤、肌肉强直和运动障碍。主要病变:椎体外系的黑质和纹状体

PD的分型、症状运动迟缓包括起动缓慢，冻结、小步、慌张步态，自发动作减少，写字过小、坐位起立困难、发音困难、构音障碍和吞咽困难等。共济失调是指肌力正常的情况下运动的协调障碍。肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，以及不能维持躯体姿势和平衡。AchPD的发病机制目前尚不清楚。公认的学说：“多巴胺缺失学说”黑质DA能神经元变性黑质-纹状体通路DA能神经功能↓，胆碱能神经功能相对↑DA能神经变性的原因：“氧化应激”学说PD的发病机制病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。

胆碱能神经DA能神经脊髓前角运动神经元对脊髓运动神经元起兴奋作用对脊髓前角运动神经元起抑制作用正常时两条通路处于平衡状态，共同调节运动功能。PD：黑质-DA能神经元变性→黑质-纹状体通路DA能神经功能↓→胆碱能神经功能相对↑→椎体外系的平衡被打破,脊髓前角运动N元兴奋性↑→肌张力↑等症状Ach㈠（+）DA

治疗原则DAAch增强DA能神经功能削弱胆碱能神经功能脊髓前角运动神经元Normal:两条通路处于平衡状态,共同调节运动功能治疗药物中枢拟多巴胺类药中枢抗胆碱药二、抗帕金森病药（一）中枢拟多巴胺类药：1.多巴胺的前体药：左旋多巴

Levodopa2.左旋多巴的增效药：(1)氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴Carbidopa(2)MAO-B抑制药：司来吉兰Selegiline(3)COMT抑制药：硝替卡朋Nitecapome3.多巴胺受体激动药：溴隐亭Bromocriptine

培高利特Pergolide4.促多巴胺释放药：金刚烷胺Amantadine（二）中枢抗胆碱药:苯海索Benzhexol

苯扎托品Benzatropine外周大量DA是造成ADRs的原因(一)拟多巴胺类药1.左旋多巴（L－dopa）

代谢产物多数分布于外周约1%进入CNS多巴胺脱羧酶(AADC)MAOCOMTNAβ-羟化酶VB6

＋不良反应药理作用外周中枢【体内过程】口服为何不直接补充多巴胺？左在外周的脱羧↓,进入中枢的左↑,疗效↑;外周ADRs↓如何增强左旋多巴的疗效抑制多巴脱羧酶进入中枢的左↑,外周的↓【作用、用途】1.抗帕金森病：左旋多巴在脑内经中枢脱羧酶的作用转变为DA,补充纹状体中DA的不足,故具有抗帕金森病的疗效。疗效较好，为目前最常用者。除对氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效外,对其它类型的PD均有效。作用特点：（1）疗效与黑质纹状体病损程度相关，对轻症、年轻者、病程短者疗效较好，对重症、老年、病程长（＞10年）者疗效较差。（2）对改善肌强直及运动障碍疗效较好，改善肌震颤疗效较差。（3）起效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1-6个月疗效最强。用药早期,可使约80%的PD患者症状明显改善（其中20%患者恢复到正常运动状态）。随着用药时间延长，本品疗效逐渐↓，3-5年内疗效已不显著，其后作用减弱至消失。其原因可能与病程进展、受体下调等有关。本品无阻止病情发展作用。与未服用的PD患者比较：寿命延长，生活质量提高。病人长期用药效果有较大个体差异。现已很少单独应用,多用其复方制剂。【不良反应】均与在体内转变成DA有关1.早期反应：（1）胃肠反应（初期约80%）：宜饭后服。原因：直接刺激；DA兴奋CTZ。D2-R阻断药多潘立酮(吗丁啉)可对抗之（2）心血管反应（初期约30%）：轻度体位性低血压（DA兴奋血管壁DA-R致血管舒张;DA作用于交感N末梢，负反馈的抑制NA释放），严格控制药量可以避免；心律失常(DA兴奋β1-R),可用β-R阻断药治疗.2.长期反应：（1）精神症状（约15%）：激动、不安、焦虑、恶梦、幻觉等。原因：激动皮质下边缘系统DA受体。一旦出现减量或停药、换药,严重者用中脑-边缘系统DA-R阻断药氯氮平治疗。精神病患者慎用。P97、P100（2）症状波动及“开-关”现象：服药3-5年后，有40%-80%病人出现症状波动，甚至出现“开-关”现象。与PD的发展导致DA的储存能力下降有关。合用MAO-B抑制药、DA-R激动药或减少剂量可减轻症状波动。（3）运动过多症：大量服用L-DOPA,DA-R过度兴奋,出现手足、躯干和舌的不自主运动,如张口、伸舌、咬牙,称“口-舌-颊三联征”,皱眉、头颈扭动。多在长期用药后出现,表明药物已达最大耐受量，主要是与DA补充过度有关，须减量。“开”时活动正常，“关”时突然出现严重的PD症状；“开”患者突然多动不安，“关”而后肌强直运动不能【药物相互作用】1.VB6（多巴脱羧酶辅酶）：使L-dopa外周不良反应↑，疗效↓。2.脱羧酶抑制剂（卡比多巴）：使L-dopa疗效↑，不良反应↓。3.抗精神病药(如吩噻嗪类、丁酰苯类)禁与左旋多巴合用,因其阻断DA受体，拮抗左旋多巴的中枢作用，并能引起锥体外系功能失调，出现药源性PD。

代谢产物NA多数分布于外周约1%进入CNS多巴胺脱羧酶(AADC)VB6

＋MAOCOMTβ-羟化酶外周大量DA是造成不良反应的原因

外周左旋多巴的脱羧,

外周DA生成,ADRs；↑脑内左旋多巴含量,↑疗效不良反应药理作用外周中枢【L-dopa体内过程】口服卡比多巴AADC抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药2.左旋多巴的增效药：卡比多巴(Carbidopa)、苄丝肼(benserazide)

仅抑制L-DOPA在外周的脱羧(1)氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑1.使L-DOPA的ADRs明显↓