质量稳定及成本降低QC活动

地奥司明质量稳定及成本降低成都亚中生物制药有限公司-生产管理部避雷针QC小组（YZQC010）目录一、背景和小组概况二、选题及现状调查三、目标设定及原因分析四、制定措施目录五、措施实施六、措施实施效果确认及对比分析七、成果分析八、巩固措施及总结一、背景和小组介绍1、小组介绍

避雷针QC小组创建于2020年03月，小组成员来自于生产管理部、物控部、质量管理部，本小组的宗旨将地奥司明质量、成本当做雷一样规避影响质量及成本的因素，故取名避雷针。小组名称避雷针课题类型攻关型组建时间2020.03小组成员7人活动时间2020.03至2020.06活动频次持续开展2、小组成员介绍一、背景和小组介绍序号姓名年龄学历职务小组分工1吴春林31本科车间主任组长：组织策划2陈发荣55大专生产管理负责人组员：方案审核3罗建湘52大专车间副主任组员：方案审核、人员调度4赵庆力27本科车间副主任组员：方案审核、技术指导5李加勇32本科车间工艺员组员：措施实施及跟踪、资料整理6刘青科32本科物控经理组员：物资供应及质量保证7胡龙33本科QC主管组员：质量检测、协同配合3、背景介绍

地奥司明是我公司主要产品，目前行业内生产该品种的公司并不唯一，且该产品国内及国际市场需求量很大。外加2019年生产地奥司明的主原料橙皮苷价格飞涨，导致地奥司明生产成本大幅上升，为提高公司主要产品的市场竞争力，避雷针QC攻关小组应运而生。

旨在稳定地奥司明质量、降低生产成本。一、背景和小组介绍4、小组活动计划

本小组依据PDCA原则编制活动计划并推进一、背景和小组介绍计划执行确认处理PDCA1、选题原因二、选题及现状调查地奥司明市场优势竞争力不明显产品质量优势不突出公司要求：降本增效产品供货渠道不唯一目前生产成本较高数据完整性风险大不利车间成本考核2、现状调查二、选题及现状调查2019年注册与EP每月平均含量：从图中看出各月产品含量波动较大二、选题及现状调查统计2019年12月至2020年03月合成反应情况，不合格批次波动较大且不合格率较高，在13%至20%之间二、选题及现状调查2019年注册平均收率：87.8%，由统计结果分析，4-10月收率明显下降主要原因为主原料橙皮苷质量急剧下降。二、选题及现状调查2019年EP平均收率：90.6%，由统计结果分析，6-10月收率略微下降主要原因为主原料橙皮苷质量波动影响。二、选题及现状调查随着2019年扩产至10-12批/天投料，外加引进新员工，吡啶单耗持续上升、居高不下二、选题及现状调查2019年扩产开始，产品月平均吡啶残留出现逐步升高趋势，最高达到了182ppm二、选题及现状调查去年平均二、选题及现状调查2019年地奥司明的成本前半年较稳定，后半年主要因橙皮苷的成本上升，导致产品成本上升幅度较大二、选题及现状调查地奥司明2019年成本上涨的主要为：橙皮苷、碘、吡啶、盐酸、制造费用二、选题及现状调查地奥司明2019年各增长部分占总体增长百分比1、目标设定：通过调查及数据统计分确定本次QC活动期望达到的目标三、目标设定及要因分析综合市场竞争力质量稳定成本降低1、目标设定三、目标设定及要因分析质量稳定含量稳定（注册：93%-94%；EP：92%-93%）反应不合格率降至10%以下吡啶残留控制在140-160ppm成本降低提高收率（注册：90%-91%；EP：92%-93%）吡啶单耗降至（150-180）Kg/T降低蒸汽单耗至0.03m³/Kg以下三、目标设定及要因分析1、原因分析质量稳定成本降低分水终点纯化ph终点含量反应回收碘质量干燥水分橙皮苷含量纯度吸光度杂质吡啶水分浓缩终点带水终点残留吡啶单耗橙皮苷单价碘回收率原料浓缩终点带水终点尾冷效果能耗水电蒸汽收率纯化ph终点反应不合格率干燥水分三、目标设定及要因分析2、要因分析

结合鱼骨分析图及实际生产过程、产品成本结构可知：

A、影响地奥司明质量的主要因素有：

1、橙皮苷主原料的质量情况；

2、合成反应是否彻底及吡啶浓缩程度；

3、纯化过程ph终点控制及吡啶除去程度；

4、干燥工序水分控制。

因橙皮苷的质量情况随橙皮苷市场及成本变化关系密切，且公司内部无法左右，故本次活动针对反应不合格率、吡啶残留、纯化ph终点三个主要影响因素展开优化活动。2、要因分析B、影响地奥司明成本的主要因素有：1、主原料橙皮苷的购买成本；

2、合成过程氧化物碘，回收成本及收率；

3、合成过程中溶剂吡啶消耗过高；

4、产品收率

4、能源利用不充分（主要为蒸汽消耗）；

5、污水处理成本。

因橙皮苷的购买成本持续上升且无法宏观调控，公司内部无法左右，而碘回收已单独开展QC活动，故本次活动针对吡啶单耗、蒸汽利用率、产品收率三个主要影响因素展开优化活动。三、目标设定及要因分析四、制定措施1、地奥司明质量稳定控制措施1.1反应不合格率控制

分水终点：开启搅拌，打开反应釜底蒸汽排水阀，开启蒸汽阀门，直至反应釜夹套内蒸汽冷凝水排出后关闭蒸汽排水阀，控制夹套蒸汽压力低于0.3MPa对反应釜进行加热；待反应釜内温度升至90℃，分水塔冷凝器塔顶温度开始上升，控制反应釜夹套蒸汽≤0.26MPa，（分水器塔顶温度低于102℃）开始进行分水操作；待反应釜内温度升温至112℃以上后，停止分水，此时分水吡啶收集储罐内收集分水吡啶量140-180L之间，分水时间1-1.5h。四、制定措施升温过程控制：1、分水过程升温时蒸汽压力控制不超过0.3MPa；2、升温至90℃时关闭蒸汽阀门至一圈以内；3、待分水器回流稳定后适当开启阀门（控制蒸汽压力≈0.28MPa），维持稳定、持续分水过程，釜内和分水器塔顶温度从100℃缓慢升至111℃，分液量140-180L；4、投料后升温时蒸汽压力控制不超过0.3MPa；5、升温至90℃时关闭蒸汽阀门至一圈以内；6、待分水器回流稳定后适当开启阀门（控制蒸汽压力≈0.1MPa），维持稳定、持续分水、反应过程；7、反应釜内温：110±5℃。四、制定措施1.2吡啶残留（吡啶单耗）控制

反应物转入缓冲罐加酸后必须搅拌均匀，尽量让吡啶成盐有利于去除；应按照少量多次的原则将300L饮用水分2次或3次分别加入带水至终点。回收终点判断标准：1.提前半小时开启反应釜二级冷凝冷冻水，开始浓缩时关闭蒸汽阀门；2.排除真空系统故障，将吡啶浓缩储罐抽至最大真空后关闭真空阀门；3、关闭冷凝器排空阀门、关闭回流冷凝器蒸发管阀门及回流阀门、开启浓缩冷凝器蒸发管阀门；4、在反应釜或浓缩储罐真空降到-0.02MPa时再次开启浓缩储罐真空阀门继续浓缩，在反应釜内温降到90℃时再次开启反应釜夹套蒸汽阀门持续加热，控制蒸汽压力不超过0.3MPa；四、制定措施1.2吡啶残留（吡啶单耗）控制回收终点判断标准：5、回收吡啶收集量660L以上；6、反应釜内反应液粘稠，搅拌状态下附在反应釜璧上的反应物开始成直径5cm以上球状往下脱落；7、反应釜内真空度-0.07至-0.08MPa，内温85℃左右，反应釜夹套压力0.2-0.3MPa。带水吡啶回收终点判断标准：1.反应液粘稠呈鸡食状，第一级冷凝器下视盅几乎无明显冷凝液流出；2.反应釜内真空度-0.07至-0.08MPa，内温65℃左右，反应釜夹套压力0.2-0.3MPa。1.2吡啶残留（吡啶单耗）控制1、在板框过滤洗涤时洗涤热水必须满足55-60℃要求，且必须在母液收集套洗完后吹干才能洗涤，浓污收集完吹干后继续洗涤（交叉洗涤）至终点；2、回收甲醇时，外循环回收温度不超过90℃，回收塔塔顶温度最高不得超过70℃；3、每周对回收甲醇取样监测回收质量情况，确保回收甲醇含量在90%以上、吡啶含量低于1.5%，进而减小回收甲醇对产品吡啶残留的去除影响。四、制定措施四、制定措施1.3纯化ph终点控制1、测试前确认试纸的有效性，同时注意试纸的保存避免污染，影响测定准确度；2、加酸时遵循先快后慢，加酸至临近终点（反应液出现浑浊、悬浮物）时缓慢添加；3、在ph临近终点时增加试纸测定频率，避免加酸过量；4、搅拌均匀后开始测定，测试后在规定时限内读取测试数据并与标准比色卡对比；5、加酸结束10min后再次对ph终点进行确认，双人复核复测确认。四、制定措施2、地奥司明成本降低控制措施2.1产品收率提高1、标准化、精细化投料前的回收碘分水操作过程，保证反应体系低水分；2、精准控制纯化终点pH：保持目前目测加经验判定终点下，找寻适合地奥司明纯化体系监测的pH计。3、在一定程度上提高地奥司明成品的水分含量，变相增加产量：增加地奥司明干燥过程的水分监测频率避免干燥过头或增上3000L耙式大型干燥机，使产品水分控制更均一，适当提高产品水分。四、制定措施2.2提高蒸汽利用率1、对干燥箱和耙式干燥机的疏水系统进行排查，最终确定为干燥箱的疏水阀和截止阀出现漏蒸汽情况，已及时将相关阀门更换；2、调小蒸馏塔旁通后余汽明显变小，但在持续运行3h后发现在几乎关闭两个蒸馏塔旁通条件下，甲醇及吡啶的蒸馏效率明显降低，故目前暂时适当调小旁通的开启程度；3、经调查确认，合成区反应釜安全阀与疏水阀均有漏蒸汽的情况，在04月对疏水阀及安全阀进行更换，在06月对疏水旁通阀门进行更换。五、措施实施控制方向及措施实施步骤实施周期实施效果质量稳定反应不合格率控制分水终点2019.12至今不合格批次降低，不合格率降至10%以下，达到预期目标升温过程控制吡啶残留（吡啶单耗）控制真空系统故障排除2019年11月至12月真空度从0.04MPa恢复到0.08MPa回收终点判断2019.12至今吡啶残留稳定在140-160ppm，吡啶单耗下降至150-180Kg/T带水回收终点判断纯化ph终点控制标准化、精细化控制ph2020年02月至今含量稳定（注册：93-94%、EP：91-92%）成本降低产品收率提高标准化、精细化控制分水2019.12至今收率提高（注册：90-91%、EP：92-93%）

精准控制纯化终点pH2020年02月至今稳定控制产品水分2020年02月至今提高蒸汽利用率更换烘箱疏水阀2020年02月至今干燥余汽几乎没有更换反应釜疏水阀2020年04月至今反应釜余汽明显减小更换反应釜疏水阀旁通阀门2020年06月至今反应釜余汽几乎没有六、措施实施效果确认及对比分析经针对合成反应不合格改善措施实施后，合成反应的不合格率逐步降低，目前已降到活动目标10%以内六、措施实施效果确认及对比分析通过对合成区真空系统的故障排除及改造，分水、反应升温过程控制，吡啶浓缩过程、浓缩终点、带水终点的控制，吡啶单耗逐步降低至150-180Kg/T产品六、措施实施效果确认及对比分析通过对吡啶浓缩终点、带水终点的控制，吡啶残留逐步稳定且降低至活动目标140-160ppm六、措施实施效果确认及对比分析通过对纯化ph终点以及干燥水分的严格控制，产品含量均达到活动预期目标（注册：93-94%，EP：92-93%）六、措施实施效果确认及对比分析通过对纯化ph终点以及干燥水分的严格控制，产品收率均达到活动预期目标（注册：90-91%，EP：92-93%）六、措施实施效果确认及对比分析去年平均通过对烘箱、反应釜的疏水阀及疏水阀的旁通阀门更换，地奥车间的蒸汽消耗逐件降低至